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2017/08/13

N155H dans DOMONO



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
- la N155H: nouveau scenario (DOMONO)
- Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)


N155H dans DOMONO

Par Charles-Edouard!

Témoignage d'un pigeon:

Genvoya®... Tout un poème... Quand les patients découvrent qu'avec Genvoya® ils ne peuvent, à ce jour, envisager ni le 4/7 ni la mono-DTG, ils font la gueule... Qu'y puis-je? L'erreur est dans le choix du virologue. Dans une profession majoritairement féminisée, on constate que tous les Tempistes sont des hommes (sauf pour Breather où ce sont des... pédiatres...). Or, environ 20-25% des candidats à 4/7 (ANRS-4D et ICCARRE-2) sont des candidates. Ce tropisme sexué des virologues mériterait une étude plus approfondie.


Jeu de massacre dans les résistances


Dans les dix petits nègres, nous avions travaillé par élimination. Il existe plusieurs types d'échec: des échecs aléatoires qui reflètent un risque aléatoire et des échecs prévisibles, donc évitables, et qui constituent un élément de pronostic de façon justement à éviter le risque. Cette connaissance est évidemment cruciale pour une sélection efficace: elle ne contribue donc pas au risque mais, au contraire, permet de le réduire.

Quand ils lancent DOMONO (DOLUMONO), ils ne connaissent pas encore le risque identifié par le Pr Katlama: le Talon d'Achille. Il est défini par l'usage antérieur de RAL ou EVG. C'est l'usage antérieur qui constitue le risque; un simple échec avec RAL ou EVG n'est pas une description satisfaisante du Talon d'Achille. Bien sûr, si on a échoué avec un tel inhibiteur, c'est qu'on l'a utilisé... Comprenons bien: le Talon d'Achille est l'usage antérieur et non pas l’échec antérieur.

Contrairement à Barcelone Munich Montréal et Paris, ceux de Rotterdam n'ont absolument pas compris le Talon d'Achille: ils lui tournent le dos, le nient, ne veulent pas le documenter. A l'opposé de la collaboration BMM+P. On peut ne pas connaître ce risque avant qu'il est identifié... En Oct. 2015... Dès lors, ils avaient tout loisir de retravailler les dossiers, de documenter le Talon d'Achille et de d'apporter une discussion constructive. A ce jour, ils ne l'ont pas fait!

N155H: de quoi es-tu le nom?


On ne peut que se retourner vers BMM+P. On y trouve 4 échecs avec émergence de la N155H : B001, B004 (mauvaise observance et TA), B007 (TA), B008 (mauvaise observance). Un algorithme de sélection qui inclut le TA (Talon d'Achille) et l'observance permet de réduire le risque de 75 %.

dolutegravir HIV tivicay resistance N155H VIH mutation reservoir observance adherence
En l'absence d'information sur un éventuel Talon d'Achille, on ne peut que spéculer. De là à dire que la Mono-DTG est seule en cause... C'est un peu rapide!

A aucun moment, ils ne remettent en cause leur critère de choix, ni ne permettent d'améliorer la sélection des patients. C'est donc un essai pour rien, non pas par la méthodologie mais par l'obstination des investigateurs à ne pas remettre en cause leur hypothèse. Tant pis pour les patients, qui seront désormais éconduits indistinctement. Heureusement, il nous reste Hocqueloux, Lanzafame, Oldenbüttel, Blanco et Katlama.

Le scenario alternatif et le choix des patients


On peut faire du Talon d'Achille et/ou de l'inobservance un scenario alternatif.

L'échec est à la semaine 72! Ça fait loin, quand même... On peut se poser quelques questions et rappeler que ICCARRE 4/7 est, de facto, une PreP: Mono-DTG, non... La réexposition à un virus déjà muté est une possibilité (surtout à qui connait la promiscuité sexuelle de Rotterdam!) à laquelle Mono-DTG peut ne pas protéger. Ah... Bah... Oui... Il faut creuser un peu... Et peut-être inscrire le risque de réinfection dans les risques potentiels à une Mono-DTG. Va savoir...

A l'inverse, pour le patient polysexuel, DTG+3TC ou ICCARRE (4/7) sont des alternatives intéressantes.

Espérons que le Dr Hocqueloux, en charge de l'essai Moncay, sera mieux inspiré.

Dans L'actualité, Statines: La HAS vire à 180 degrés


Rappel: l'ANSM recommandait les statines, en prévention, dite primaire. 6-7 millions de Français ont été statinifiés (combien de morts?), y compris 25.000 S+ (ayant pourtant déjà 3-4 molécules). La recommandation a été cassée par le Conseil d’État (requête du FORMINDEP) pour cause de conflits d'intérêt des 'experts'. L'analyse des études, déjà anciennes, et largement contestées, conduit la HAS à retirer cette recommandation délétère. Le Figaro, dans cet article, se dédouane, un peu facilement, de sa contribution historique à la surmédication, à l’hystérie collective anti-cholestérol, en portant de fausses accusations aux anti-statines. Pourtant que pouvaient-ils faire d'autre que de porter à la connaissance du public l'inutilité et la dangerosité des statines, et la mauvaise foi apparente des industriels (dixit le Figaro).

Conflits d'intérêts? Mauvaise foi des industriels? Toxicité dissimulée? Surmédication ? Surprescription? Recommandations officielles trompeuses? Retournement en catimini? Irresponsabilité juridique? Tout cela ne vous rappelle donc rien?

Mutatis mutandis... Ad nauseam

Toute cette affaire sent la supercherie à grande échelle, dont rien ni personne (ou presque) ne vous a protégé. Vous prenez des statines? Consultez donc un Cardiologue Indépendant et Bienveillant!

Note perso: ai commencé (100 mg DTG + 300 mg 3TC) en 1/7 (soit 1 Lamivudine en moins...)

Allez... C'est l'été... Profitez des vacances pour baisouiller, l'esprit libre!



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
- la N155H: nouveau scenario (DOMONO)
- Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)


2017/07/29

Dolutegravir, R263K et DOLUMONO



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
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- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)


Dolutegravir, R263K et DOLUMONO

Par Charles-Edouard!

Pr. Philippe EVEN: Chaque essai clinique est un roman policier, c'est d'abord un roman parce qu'il est faux, et, il faut un esprit de policier pour détecter toutes les manoeuvres.

A la min. 53:30 de la vidéo d'Even.

Il faut bien s’imprégner des billets précédents: DTG et R263K, R263K et puits Darwinien: R263K est bénéfique, elle amplifie l'effet de Dolutegravir, et peut même expliquer un effet à la Absolutegravir. C'est une mutation bénéfique, qui n'est pas le marche pied d'autres.

Elle est aussi bénéfique au réservoir (billet à venir). Et elle est, tout au plus, commensale de la descente de CV. Quand la pression Pharmacologique est moindre, si elle est là, eh bien... Comme les rats quittent le navire, elle sort en premier... Quitte à devenir vite invisible, noyée par le virus le plus adapté (celui de départ).


Dans le tableau, on identifie un/e patient/e avec la R263K; Les auteurs, par leur décision d’arrêter l'essai, considèrent que R263K apparait, à la façon, disons, d'un aléa, et crée la remontée de CV: elle serait la cause. C'est conforme à l'idée que le mutant R263K a une résistance à DTG. Or, celle-ci est très très modeste, à peine mesurable, et s'accompagne d'une perte importante d'aptitude (fitness). Et puis, pourquoi apparait-elle maintenant, après plus d'un an ??...

Ah! Ils ont une explication: la dose de DTG était abaissée par malabsorption: Probablement une absorption gastro-intestinale sous-optimale de DTG pendant 10 jours à cause d'une gastro-entérite



Le voilà notre scenario alternatif, plus crédible:

Le/a patient/e a une gastro, prend mal ou peu ou de façon inefficiente, la pression médicamenteuse décroit... le dosage à 13h est à 0,7, c'est à dire comme mon mini-Dolu, donc, comme attendu, le virus remonte, avec sa R263K commensale, comme signature, et non pas comme cause. Hazard des choses, on la voit à ce moment-là: que se passe-t-il si la situation perdure: le virus continue sa remontada, le sauvage (ou historique), mieux adapté, reprend le dessus, très vite, et la R263K s'efface devant lui: elle deviendra invisible. Plus de mutation visible et un virus remonté, mais pas trop. Ça ne vous rappelle rien? Regardez bien le tableau...

En mono-DTG, pour optimiser la biodisponibilité, on prend avec un repas. Pour ma part, je casse aussi le cachet entre les dents: cassé, il se délite mieux.

Élémentaire, mon cher Watson!... Ah bon ? Elémentaire???

L’événement n'arrive pas stochastiquement (aléatoirement dans le temps) à la semaine 60, il arrive avec... l'hiver et la gastro! Bravo!! Les auteurs viennent d'inventer la pluie! Enfin!... C'est trop con! Enfin... non... Ils sont trop cons! Ça sent l'amateurisme, le protocolisme...

Voilà... Tu as tout compris! Tout ? Vraiment tout ?? Tout ???

Ah bon... Vraiment? Le virus remonte avec sa R263K commensale, à l'occasion d'une baisse accidentelle de la pression médicamenteuse... Certes... Mais qu'est-ce qu'elle faisait donc là ?!

C'est l'été, on feuilletonne: ce sera pour une prochaine fois! C'est amusant, n'est-ce-pas?

Dans l'actu: DTG+3TC, en attaque, < 500.000 et VICTOIRE écrasante

B. Taiwo a présenté les résultats à S24 d' ACTG A5353: phase II DTG + 3TC, en attaque, <500 000 cp. DTG + 3TC a démontré une efficacité de virologique puissante, sauf chez 3 patients d'une adhérence sous-optimale. Les essais randomisés sont en cours.
C'est un peu plus ambitieux que PADDLE (20 patients sous 20.000 copies), mais moins que Lanzafame (20 patients <100.000 copies, mais en Mono-DTG, avec patients choisis).


IAS-2017: la consécration du 4/7

Pour la session ICCARRIENNE, la salle de conférence était pleine à craquer et de nombreux écrans ont dû être installées à l’extérieur. Standing ovation à l'évocation de Leibowitch (ICCARRE), participant recherché, adulé, congratulé et même récompensé: la victoire fut si totale, qu'on fera un billet jubilatoire, à la rentrée! Oh, que ce fut jouissif!!!

Semaine éprouvante et victorieuse: Bon Week-End et bonne bourre



2017/07/23

R263K et puits Darwinien



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutégravir et la R263K
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- Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)


Alerte Info (08/07/2017): Rupture d'approvisionnement d'ISENTRESS ® ou refus d'allègement au '190': Témoignez!

R263K et puits Darwinien

Par Charles-Edouard!

Voici un témoignage DTG 100mg/semaine...


Avec Dolutégravir, en monothérapie, on a ouvert la boite de Pandore: certains n'y arriveront pas (ex. DOMONO), d'autres y arriveront (ex. DOMONO, à nouveau), et même iront plus avant dans l'allègement! Il doit bien y avoir une limite... Et jusqu'où pourra-t-on la repousser?

Dolutegravir et comportement hybride


On comprend mal: mono-DTG a donné d'excellents résultats, chez nombre de patients, et quelques résultats discordants, y compris, dans DOMONO, un patient avec une poussée à 70.000 copies, sans mutations, et avec, nous dit-on, une bonne observance: on a du mal à y croire!

dolutegravir HIV tivicay resistance R263K VIH darwin mutation reservoir cure
Pour les uns, DTG est un Absolutegravir, pour les autres, c'est juste un ARV puissant, sans plus. Absolutegravir a un mode unique de fonctionnement: il ne donne jamais de résistance. Dolutégravir présente ce mode (pseudo-Absolutegravir) pour les uns, et banal pour les autres...


Le puits Darwinien sépare 2 modes


Là où le puits darwinien sépare les 2 modes, on a un côté Absolutegravir et un coté banal.

dolutegravir HIV tivicay resistance R263K VIH darwin mutation reservoir cure
Le patient en maintenance peut soit réussir sa maintenance, rester à son point de départ voire même faire tomber son virus dans le puits Darwinien (chemin orange), soit échouer en ayant un virus muté (chemin vert), soit même un virus non muté (en apparence) (chemin rouge).

On a donc 3 types de résultats (et non 2): maintien (voire amélioration) du contrôle, échappement sans mutation, échappement avec mutation.

Gardons ce schéma en tête: on va voir scientifiques et cliniciens s’écharper à coup d’oukases et d’anathèmes, au grand détriment des patients et au bonheur de Big Pharma, avec les idiots utiles habituels comme porte-voix.

Dolutégravir, R263K et puits Darwinien


dolutegravir HIV tivicay resistance R263K VIH darwin mutation reservoir cure
Le patient, naïf, ayant un virus bien sauvage a tout pour réussir son traitement d'attaque, en mono-DTG. Pour l'instant à 100 % de succès chez Lanzafame: il a un Absolutegravir.

Il monte la pression pharmaceutique: le virus descends, sans muter, voire mute (R263K) pour tomber dans le puits.

S'il baisse la pression pharmaceutique (oubli ou autre), le virus remonte, exhibant, un temps, une mutation R263K (éventuellement), et s'il laisse faire, ça remonte encore, la mutation devient invisible (tout en restant présente?)

Le puits, les 3 zones et DOMONO


Maintenant qu'on a un peu de bagage, on va pouvoir aborder DOMONO. Une présentation intermédiaire de DOMONO est disponible ici (présentation à Glasgow 2016), le poster avec les conclusions a été présenté à CROI-2017. Vous pouvez prendre un peu d'avance sur notre feuilleton de l'été, en identifiant les 3 zones de résultats: succès, échec sans résistance, échec avec résistance. Notre prochain épisode: un échec avec la R263K est-il un échec résistif?

Cette histoire est donc plutôt complexe (j'ai beaucoup simplifié...). On pourra lire:
Monotherapy with either dolutegravir [...] in humanized mice (il faut avoir l'article complet pour voir que la souris en échec était en sous dosage, sinon on comprend de travers).

Wainberg et Mesplède expliquent que l'astuce R263K peut ne pas marcher chez 1-10% des patients: Polymorphic substitution E157Q in integrase increases R263K-mediated DTG resistance

Le Talon d'Achille est bien détaillé par le Dr José Moreira dans Dolutegravir monotherapy as a simplified strategy in virologically suppressed HIV-1-infected patients

Le choix des patients va être crucial


La sélection judicieuse des patients va être un aspect important pour mono-DTG (attaque ou maintenance). A noter ce Samedi 22 Juillet la conférence: Global HIV Clinical Forum on Integrase Inhibitors (sponsor ViiV Healthcare...) avec un programme plus dense, en fait, que celui publié.

Bon... Affaire à suivre...

Bon Week-End et Bonne bourre



Alerte Info (08/07/2017): Rupture d'approvisionnement d'ISENTRESS ® ou refus d'allègement au '190': Témoignez!

2017/07/09

IAS-Paris, ANRS



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
- la N155H: nouveau scenario (DOMONO)
- Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)


Alerte Info (08/07/2017): Rupture d'approvisionnement d'ISENTRESS ® ou refus d'allègement au '190': Témoignez!

IAS-2017 à Paris, ANRS-4D et le 4/7

Par Charles-Edouard!

Après Durban (2016), Paris accueille le congrès IAS-2017. Une édition plus resserrée, plus scientifique, moins barnum!

L'ANRS est co-organisateur. Sa seule contribution pertinente à l'Histoire aura été ANRS-4D: le reste c'est de la gnognotte, que d'autres auraient fait de toute façon, ou des fiascos cinglants (ex. Mobidip ou Ipergay, si vite oublié). ANRS-4D, en version inachevée, a été présenté à DURBAN.

Il y aura un poster ANRS-4D, annoncé sous le numéro: MOPEB0321, c'est à dire Lundi (MOnday) Poster Exhibit session B; le détail n'est pas encore disponible.

C'est peu, mais il aura, semble-t-il, fallu batailler!

IAS-2017: session allègements


Il y a une session consacrée aux allègements:
IAS 2017 ANRS allègements international AIDS society Paris Durban poster ANRS-4D

Le Pr Katlama y parlera des initiations sous mono et bithérapies, normal...
IAS 2017 ANRS allègements international AIDS society Paris Durban session  Turkova Anna Katlama
Le Dr Pedro Cahn, des bithérapies (c'est le père de GARDEL et PADDLE), normal, un médecin Thaï de la réduction, bon pourquoi pas...

Pour les stratégies 4/7, il y aura ... Il y aura le Dr ... Il y aura le Dr Molina Anna Turkova !!! Le tout Paris va la découvrir. Inconnue? Elle est coordinatrice et auteur dans l'essai BREATHER (en 5/7), son sujet est: Traitement quatre jours par semaine: pour qui est-ce une option appropriée

Elle peut ne pas être au fait d'ANRS-4D: même le communiqué a disparu du site ANRS! Aurait-elle acquis une expérience sur le 4/7 dans une étude pas publiée ??? (ou alors Penta-15?)

La situation, sur le terrain, a changé assez rapidement:

A Garches, sont rassemblées des données de 114 patients (FASEB J, 2010 et 2015): aucun échec sur plus de 600 années de traitement en 4/7.

L'essai ANRS-162-4D, a enrôlé 100 patients (cf. IAS 2016, Durban, manuscrit soumis pour publication): absence d'échec chez les patients admissibles qui ont strictement adhéré au protocole, c'est à dire, zéro échec intrinsèque.

À partir de novembre 2016, les experts français, citant BREATHER et ANRS-4D, ont autorisé la libre pratique du 4/7, hors essais cliniques.

En outre, 2 associations de patients collectent les données cliniques, en parallèle et indépendamment, des essais cliniques classiques. Une liste de médecins allègeurs est disponible.

Aujourd'hui, les patients sous traitement 4/7, en France, peuvent être estimés à environ 500 ... En forte augmentation, car la mode a tendance à se répandre dans la communauté.

Un vaste essai clinique, contrôlé, ANRS-170-Quatuor, va commencer sous peu dans 62 centres hospitaliers universitaires français, avec 640 volontaires admissibles.

On peut anticiper que cette présentation, à l'IAS-2017 à Paris, aura un impact important sur les participants...

A-t-elle pris, au moins, l'initiative d'en discuter avec des investigateurs impliqués?

Breather: un bon essai, une mauvaise théorie


J'ai fait de la pub autour de BREATHER! C'est ici, à peu près, le seul endroit.
Malheureusement, les auteurs théorisent, spéculent, à tort. La faiblesse des auteurs de BREATHER est de théoriser autour d'une spécificité pharmacocinétique d'EFV (alors que la majorité des enfants prennent de l'AZT, à demi-vie courte...). Des réserves, des élucubrations apparaissent ici, et ici: elles ont été rajoutées par les castratrices, sur un argumentaire bien peu défendable. C'est dommage car cela prive des centaines de milliers d'enfants d'une stratégie salutaire. J'en profite pour rappeler une différence fondamentale entre BREATHER et ICCARRE/ANRS-4D/Quatuor: l’absence de pronostic sur génotype!

Le 4/7: pour qui est-ce une option appropriée?


La question est intéressante et tombe à pic: on va écouter les arguments du clan restricteur, et, les disséquer! Penser à enregistrer, noter, les argument(aire)s de cette session.

L'actu: le mur des cons (comme disent des magistrats...)


Bon... Dans l'actualité, il y a cet autre scandale, qui va tourner à l'affaire d'état, alors que ce n'est qu'une vulgaire affaire de gros sous, le Conseil d'Etat ayant acculé (sans faute d'orthographe) le gouvernement, à rendre ce qui est obligatoire (DTP), disponible et gratuit, sauf à rendre obligatoire ce qui ne l'était pas.

Là, pour le coup, ils s'y sont inscrit d'eux-mêmes! Ils veulent la sur-vaccination du nourrisson. Les gens ne sont pas idiots: les petites grenouilles ont un système immunitaire immature, et les vacciner contre l'hépatite B (maladie sexuelle) ou un méningocoque C (avec des souches qui ont disparue depuis), les vacciner au berceau pour éviter des morts par Rougeole, épidémie qui n'existe pas. Vaccinez les tous: cela protégera les immunodéprimés, merci les p'tiots.

La liste des signataires est ici. Des spécialistes évoqués parfois ici (autant dire qu'il ne faut pas y aller!). Les 'pieds nickelés' de la virologie parisienne y sont peu présents. Tu y vois le Pr Grimaldi, tu sais, d'avance, que tu as une bonne pelote, tu tires et tu trouves, les autres imbéciles!

Personnellement, autour de moi tout le monde est vacciné au max (j'y veille!), mais j'ai en horreur qu'on instrumentalise la Science à des fins mercantiles et liberticides.

Communication Interne: Formidable travail, je dois dire! Apparemment nous avons un problème de communication par email. Je t'ai fait envoyer l'accès au blog espagnol. L'as tu reçu?

Ce fut une semaine fatiguante! Alors, Bon Week-end et bonne bourre!

Les commentaires


Anonyme 16 Juillet 2017


Charles-Edouard! 16 Juillet 2017




Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
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- Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
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Alerte Info (08/07/2017): Rupture d'approvisionnement d'ISENTRESS ® ou refus d'allègement au '190': Témoignez!

2017/07/03

Dolutegravir et la R263K



Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
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Absolutegravir, Dolutegravir et la R263K

par Charles-Edouard!

Des nouvelles de Backy:

Une petite remontée d'ASAT n'a rien de préoccupant; à 5 ou 10 fois la limite, là, oui, c'est préoccupant; tu en es loin! Voilà un cas réussi de mono de Tivicay®; Une fois installé, tu peux regarder ce que font les autres, tel jesuisdu13 qui fait la mono de Tivicay ® en 4/7...

Quand Dolutégravir se fait Absolutegravir...


Ici, je simplifie grandement... relisez aussi le billet: Absolutegravir, molécule fantasmée.

L'Absolutegravir est conçu par ordinateur sur Intégrase 'sauvage' numérisée; des logiciels d'appontage testent des millions de configurations. Puis on reboucle sur des intégrases mutées, digitalisées; enfin, sur des enzymes courantes pour éviter les effets secondaires.

dolutegravir HIV tivicay resistance elvitegravir raltegravir genvoya
A la conception de DTG, par ordinateur, on ne dispose pas encore de la digitalisation des intégrases mutées (lesquelles d'ailleurs?). Donc DTG est conçu sur intégrase 'sauvage' et confronté aux mutations connues de RAL et EVG. Son efficacité, supposée absolue, est spécifique à l'intégrase 'sauvage', non mutée. C'est un bon commencement, et plus efficace que la cuisine habituelle, dont est sorti Raltégravir. Tout est une question d'époque... Je simplifie à l’extrême, en fait, c'est un travail énorme!

La R263K: un profond puits Darwinien


Dans les tous premiers essais, on se rend compte alors, hasard ou génie de conception, d'un phénomène tout à fait unique dans son ampleur, pas vu dans les tubes à essais. La mutation de choix de DTG est la R263K. On ne la trouve pour ainsi dire pas dans les essais en tube (dit passages), mais on la trouve dans l'essai VIKING et dans les essais de passage sur tissus (une originalité de McGill, à Montréal)

dolutegravir HIV tivicay Darwin puits trou noir évolution monotherapie HIV black hole
Cette mutation préférée, a 2 caractéristiques: elle confère une résistance très modeste, riquiqui, et le virus muté n'a qu'une envie: rester au chaud: il n'a aucune facilité à se répliquer: sa viabilité (fitness) le rend inapte. C'est presque un 'Junk'. Il se met dans son trou et il y reste volontiers: on parle de trou noir Darwinien ou de puits Darwinien.

Quand la pression pharmacologique agit sur un virus sauvage, il décroit (sans muter) ou mute avec la R263K, qui, chose remarquable rend la pression pharmacologique encore plus efficace. A l'inverse, quand la pression pharmacologique diminue, le virus reprend de la vigueur, y compris, dans un premier temps, son mutant R263K. Plus avant, survival of the fittest oblige, le virus historique, sauvage, reprend le dessus et on perd trace du mutant.

Sur un virus sauvage, DTG agit comme un Absolutegravir


Tant qu'on reste sans ce système binaire, la mutation R263K est bénéfique. Elle est un marqueur, un épiphénomène, et, elle n'est pas la cause de la remontée de CV (alors que la baisse de la pression en est une); elle l'accompagne, à son corps défendant, pour disparaître, ensuite.

Tant que vous avez un virus sauvage, et surtout sur l'intégrase, Dolutegravir agit comme un Absolutegravir. Les propriétaires d'Absolutégravir vont vouloir conserver leur carte maitresse jusqu'au bout, et ViiV HealthCare ne va pas venir vous expliquer que le patient naïf, à virus bien sauvage, a entre les mains une molécule qui a tous les avantages d'un Absolutegravir.

Voilà comment Lanzafame réussit ses monothérapies de DTG sur patients naïfs, choisis, comment j'ai réussi Hypodolu (surdosé), Minidolu (Tivicay® 1/4 de cachet) et DTG+3TC en 1/7

Voici une première clé pour la lecture de DOMONO, notre feuilleton de l'été!

Bonnes vacances, bonne bourre, attention au soleil, et vive l'Eclipse!

Les commentaires


Anonyme 17 Juillet 2017


Charles-Edouard! 17 Juillet 2017


Rico bcn 17 Juillet 2017


Charles-Edouard! 17 Juillet 2017




Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
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2017/06/25

Et Morlat tua Quatuor




Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: point par point, l'essai DOMONO aura été, en fait un réel SUCCÈS, à rebours de la vulgate. A suivre absolument!


Et Morlat tua Quatuor

Par Charles-Edouard!

La rapport morlat entérine ICCARRE (en 4/7, qui plus est). Sa mise à jour (Mai 2017) est ici! Vous voilà au courant (personne ne vous l'avait dit...). Le texte y est ciselé. On y a bien évité le terme de stratégie recommandée.


Stratégieopinion Morlat
Darunavir 600/100 mg/j A ce jour, [...] ne peut être recommandée.
bithérapie (IP/r + 1 INTI)Cette stratégie peut donc être proposée, [avec] darunavir
bithérapie DTG/3TC[en attente] ne peut être recommandée pour le moment.
bithérapie RAL + MRVCette association ne peut donc pas être recommandée.
bithérapie IP/r + raltégravir cette stratégie ne peut être recommandée.
bithérapie INI + INNTIl'association dolutégravir + rilpivirine peut être envisagée.
Monothérapie IP/rmonothérapie DRV/r peut être envisagée.
Monothérapie Dolutégravirn'est pas recommandé     [NdCh-E: on y reviendra!]
ICCARRE (prise 4/7)Au cas par cas[...] 4 ou 5 jours sur 7 peut être envisagée


Morlat autorise ICCARRE: point-barre!




C'est un rapport de force: les coups bas fusent


Décrire ICCARRE, sans le citer est malhonnête. C'est une honte et une insulte aux médecins, aux volontaires, à la Science. Trump twitterait: it's a disgrâce: c'est d'une grossièreté sans nom!

Ce n'est pas un rapport d'experts', mais le résultat d'un rapport de force... Entre les labos, leurs 'experts', et les Sauvages. Les Légitimistes ne sont que le truchement de la sur médication.

Les Légitimistes nous servent la bouillie: regardez sur YouTube. J'ai vomi. J'en ai vomi... Au prétexte de présenter Quatuor, c'est un hymne au status-quo, la sur médication. Truchis, les yeux fixés vers le vide sidéral d'un Quatuor lointain, chaque jour plus lointain. Regardez ses yeux... On sent la dérobade (pleine d'inexactitudes). Quant à son explication sur les 'échecs' dans ANRS-4D, elle est astucieusement, mais maladroitement coupée, au moment où il ne pouvait que relever que le nombre d'échecs intrinsèque est de ZERO, ce à quoi, il a déjà témoigné, et à quoi il ne pourra pas échapper.

Et sa publication dans un journal scientifique: on attend toujours!!! Et au tournant: la lettre à l’éditeur, en cas de dissimulation de la vérité, est toute prête: il ne reste qu'à poster. Rien n'est publié et on se demande bien pourquoi...

Qu'importe: nous, patients, retenons le fondamental: Morlat autorise ICCARRE, point-barre!

Quatuor un essai prétexte


Il manque à ANRS-4D le bras comparateur. Pas de bras comparateur, pas de 'recommandation', il faut montrer la non-infériorité... Par rapport à un bras qui suivrait la stratégie par défaut (7/7). L'infériorité intellectuelle et morale est d'ignorer le bras comparateur disponible: l'immense cohorte des patients sous traitement standard. Voire même, l'historique du patient candidat. ANRS-4D c'est ZERO échec intrinsèque, c'est à dire mieux que les résultats de cohorte! Et, même en comptant les 'échecs' bidons (4%), une marge autorisée de 12% (voir le calcul DOMONO), et en faisant l'hypothèse que les contrôles ont 100% de succès, la barre de non-infériorité est à 88%. Comme il y a aussi des échecs dans les cohortes de contrôle, le taux admissible est bien inférieur à 88%.

Toute stratégie au succès meilleur que 100% moins la marge d'erreur (ex. 12% donc 88%) est non-inférieure à l'absolu: que demander de plus ???

L'expert le plus couillon le comprendra. Les 'experts' ne sont pas couillons, loin de là: ils vont à la mangeoire.
Ce qui oblige Quatuor, c'est le manque de neurones connectés et de force dans le bras de fer...

Quatuor un essai peu éthique


Quatuor est en retard, mal ficelé, bâtard (présence de Stribild/Genvoya!!!), et à bras retardé, au détriment manifeste de la pauvre volontaire!
Qu'un seul de mes lecteurs y participe et me voilà au désespoir. Je n'imagine même pas voler la place d'une pauv' malheureuse pour qui Quatuor est la seule opportunité de bénéficier, tant bien que mal, d'une stratégie ... autorisée! Et pis encore, pour ceux qui ne pourront pas y entrer! Il n'y a que 10 places par hôpital français! participant.

Quid du consentement éclairé! Va-t-on dire aux impétrants qu'ils vont, à titre exceptionnel, bénéficier d'une stratégie inédite, mais déjà autorisée !!! Quand les impétrants, mis en attente interminable (on a déjà 1 an de retard), vont se voir affecté au groupe différé, ils feront à leur guise, soit ICCARRE sauvage, soit un doigt d'honneur bien mérité.

Et en faisant l'ICCARRE Sauvage, ou, à la rigueur, suivi par un toubib (j'en ai ajouté 2 à la liste) dont personne ne peut argumenter/prouver qu'il y a un risque, ils participeront activement à construire ce rapport de force qui est le seul à s'être révélé efficace à faire capituler Morlat.
Votre ICCARRISME militant et vos témoignages sont bienvenus!

Morlat a tué Quatuor. A-t-il tué ce blog?


Je me suis posé la question... Comme notre objet est la prise hebdomadaire, l'autorisation du 4/7 augmente notre lectorat potentiel, alors qu'il réduit celui des ICCARRIENS conventionnels. Donc on a le vent en poupe.

Bon... Gay Pride ce samedi et rupture du jeûne (fin du Ramadan), dans la foulée, ce Dimanche: Week-end de festivités et de joyeusetés: bon Week-end, bonne bourre et pas trop de médocs !


Les commentaires


Anonyme 22 juin 2017


Charles-Edouard 7 mars29 Juin 2017




Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: point par point, l'essai DOMONO aura été, en fait un réel SUCCÈS, à rebours de la vulgate. A suivre absolument!


2017/06/17

Absolutégravir



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L'Absolutégravir

Par Charles-Edouard!

Pas vu à la télé, Suicides et Insomnies pharmaco-induits...


Déjà vu... Maintes et maintes fois! D'abord attention à la dépression et aux tentations suicidaires induites par la mal médication: ça ne prévient pas et c'est grave, voire mortel. Bien sûr que tu sais d'où ça vient. Attention à la roulette russe médicale: on essaie une combo, puis une autre, puis une autre: c'est une combine de médecin Septiste. Attention à la surcharge médicamenteuse: antidépresseur, anxiolytique, somnifère, alors que tu prends déjà 3 molécules, à des doses massives... A priori, sans que ceci soit un conseil médical, tu pourrais commencer à envisager l'allègement (tu es déjà éligible au mode FOTO)... Bon... Voyons ce que l'avenir nous promet:

Absolutégravir: un petit nouveau


D'abord, c'est un ...gravir. Selon la règle de noms qui repère les molécules, c'est un inhibiteur (préférentiel) de l'intégrase. On trouve des listes. -gravir est un des nouveaux.

Comme pour les chevaux, il existe une règle de première lettre, dans l'ordre d'apparition. On a donc: Elvitegravir (Gilead); Dolutegravir (ViiV); Cabotegravir (ViiV); Bictegravir (Gilead).

Et, à tout seigneur tout honneur, je prends, dans l'ordre, la lettre A, que je fais suivre d'une consonne. Donc, messieurs du Marketing Pharmaceutique, prenez note: la lettre A est réservée à Charles-Edouard!

Pourquoi 'Absolut' ? Certes, j'aime bien la vodka... Et comme Absolutegravir est un délire de gens de bonne compagnie, un peu déjantés, cela tombe très bien.

Absolutegravir: né d'un flash de lucidité Wainberg/Raffi


Wainberg/Mesplède et Raffi ont publié une opinion prospective: Et si le VIH était incapable de développer une résistance à un nouvel agent thérapeutique.

Wainberg et Raffi sont habitués à la mangeoire... Il faut s'attendre à un panégyrique en faveur de DTG. Certes... Cependant, cette opinion date de 2013, et prévoit tout ce que la clinique va observer par la suite (Talon d'Achille (2015), succès chez les patients naïfs (2016), etc.).

Pas de résistance? Si! Il y a un énorme tir de barrage des Labos, dont la politique d'evergreening (sortie de médicaments, en chapelet, à un moment bien choisi) repose sur le concept de multi-thérapie. La monothérapie est la fin programmée de la poule aux oeufs d'or!...

Absolutegravir = zéro résistance, zéro, zéro, zéro


Evidemment, toute ressemblance avec des molécules présentes ou passées est fortuite. On met cela à la fin des scenarios inspirés de fait réels, pour ne pas être embêté.

Donc, Absolutegravir, n'est pas DTG. On est clair là-dessus.

Contrairement aux autres ARV, découverts par essais/erreurs, il est conçu par ordinateur: on a numérisé l'Intégrase (voir cette animation en 3D), et des logiciels d'appontage (docking) testent des millions de configurations, qui viennent s'accrocher le plus efficacement possible à l'intégrase, là où cet appontage prend la place dont le virus aurait tant besoin. Désolé cher Môssieur, la place est prise...

On fait une première passe avec une Intégrase 'sauvage', non mutée, puis on reboucle sur des intégrases mutées, jusqu'à sortir la (ou les) molécule ultime.

On fait ensuite un autre tri pour s’assurer que la molécule n'apponte pas (ou peu) à des enzymes courantes, pour être plus spécifique, et éviter les effets secondaires. Ceci est rendu possible car, on a aussi numérisé de très nombreuses protéines/enzymes. Ça coute un max, mais on a de la tune, car notre précédent bébé fut le blockbuster du siècle dernier.

Comme d’habitude, on adjoint une molécule (ex. un pont fluoré) que le foie peinera à casser, d'où une demi-vie plasmatique très longue... Ça ne sert à rien sauf à générer des milliards de profit. Demandez donc à Gilead, ce sont les Kadors de l'astuce fluorée et les rois du pétrole!

Absolutegravir: à combien de milligrammes ?


Comme on n'a pas d'effet secondaire, et qu'on veut réussir les essais de commercialisation, on dose à fond, mais moins que les vieilles molécules. Allez 50 ou 75 mg, ce devrait le faire... En essai de phase 2, 2 ou 10 mg c'est bien assez, mais on s'en fout, nous, des essais de phases 2! Dans 20 ans, on pourra sortir un cousin, à 30 mg, et allonger nos profits encore 20 ans!

Et puis la posologie, c'est, in fine, de la responsabilité des médecins, pas des pharmaciens.

Il n'y a pas de résistance: l'inobservance, fortuite ou planifiée, est sans conséquence: trop peu, la CV remonte, et on remonte un peu la dose. Bref, on gère les prises comme le font les diabétiques: une goutte de sang et on gère; à la fin on trouve l'optimal et vogue la galère: on dispose d'un traitement optimisé, personnalisé, insensible à l'inobservance.

Absolutegravir et le trou noir Darwinien


Absolutegravir ne sélectionne aucune résistance. Le trou noir Darwinien, qui apparait lorsque qu'une mutation principale conduit le virus à une impasse réplicative est ici sans objet. C'est un concept de l'ère d'avant, du monde d'hier, de DTG et de sa R263K.

Comme c'est personnalisé, par le médecin (utile à priori, mais pas indispensable), on vient de l'Europe entière chez ces médecins miraculeux, qui se font des couilles en or!

Absolutegravir c'est pour quand?


Absolutegravir, c'est la bombe atomique sur le marché: le jour où il sort, on touche les royalties pendant 20 ans, mais après c'est fini de chez fini. L'épidémie est éradiquée, le film est fini, et la poule aux oeufs d'or aussi.

Absolutegravir sera donc la dernière molécule à apparaitre sur le marché, car elle tuera le marché, et, nous, propriétaire de celle molécule parfaite, nous ne la mettrons sur le marché que lorsque nous auront épuisé toutes les astuces pour proroger nos énormes profits.

La vie est belle

Bon Week-end, bonne bourre, et pas trop de médocs (licites ou pas...)



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