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2017/09/16

IAS-2017: Victoire



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
Le feuilleton de l'été 2017 commençait ici


IAS-2017: Victoire d'outre-tombe

Par Charles-Edouard!

guillaume dustant mort sida bareback intoxication vih no-kapot MST Hotel-Dieu erik remes act-up
A l'occasion de 120 battements par minute, la controverse DUSTAN/REMES vs ACT-UP (bouderies chez Michou...) ressurgit. De la mort de DUSTAN, Wikipédia nous dit:



L'autopsie révèle: intoxication médicamenteuse involontaire ayant entrainé la mort. Ce con! En 2005, l'allègement existait déjà... Intoxication médicamenteuse involontaire ayant entrainé la mort: voilà, vous savez pourquoi je suis redevable à Leibowitch.

Au début, ça va, puis la liste s'allonge, l’ordonnance médicale tient sur 2 pages. Et on ajoute un peu, pour lutter contre une tête qui vous échappe. La grande faucheuse est aux aguets... Le médecin, prescripteur de la mort, ne sera pas inquiété. Ouf!... La pègre médico-pharmaceutique échappe à l'accusation... Mais vous, échapperez-vous à l'intoxication médicamenteuse ?



L'Omerta: une réalité


On cria "Au Scandale!". A juste titre: relire ce billet. La présentation de Leibowitch (le 4/7 et 1/7) a été déprogrammée, in-extremis, sans excuse, par un comité copiloté par ANRS (ambiance!). On vit, une fois encore, le pouvoir de nuisance de la clique anti-ICCARRIENNE: pressions amicales et confraternelles, obfuscation, et même retouches staliniennes.

L'obfuscation consiste à mélanger les pépites et le rebus. Pour noyer le poison poisson, faites confiance à C. Katlama! On mélangea donc le 4/7 parmi des inepties, aussi vite oubliées.

Retouches staliniennes, on les verra en d'autres endroits, consiste à supprimer les événements après coup. Ainsi la vidéo en ligne sur youtube est amputée de la présentation du Dr Turkova. Bien oui... On ne nous rend pas la vie facile.

L'astuce consistait à confier la présentation à une pédiatre, sans expérience directe en 4/7, 3/7, 2/7, 1/7 (la rémission relative). Un congrès scientifique, à Paris, a fait l'impasse sur la rémission entretenue, pourtant démontrée! Et, bien sûr, tout le monde se congratule des avancées microscopiques... Les ânes se grattent le dos...

ICCARRE et la recommandation MORLAT, à la face du monde


Téléchargez les slides du Dr Turkova, la cession complète ici

La Doctoressa, qui de son propre aveu était incompétente à parler du 4/7, fut donc informée, in extremis, du primordial: ICCARRE et la recommandation MORLAT. Il aura fallu, d'urgence, produire une traduction de Sa Morlesque Sainteté, qui fort heureusement, existait déjà. Il m'en coute suffisamment de mon temps pour que, quand c'est utile à point nommé, je m'en félicite.

IAS 2017 Paris ICCARRE french guidelines hiv aids Turkova breather Quatuor Anrs

Donc ICCARRE fut exposé à la face d'un monde, ébahit et enthousiaste!
La recommandation de son usage, MORLAT et ANRS (sic!), fut révélée à un monde, jusque-là tenu dans l'ignorance: Fiat lux! En la torpeur caniculaire, nos ennemis se laissèrent déborder.

La victoire d'ICCARRE et l'ovation unanime


La salle est pleine à craquer. Qu'il fait chaud! Vite, en urgence on ouvre, non pas une mais, plusieurs salles annexes, avec diffusion télévisée (diffusion qui sera tronquée au montage...si, si!). On étouffe! Ovation à l'évocation d'ICCARRE, applaudissements nourris!!!

IAS 2017 Paris ICCARRE french guidelines hiv aids Turkova Katlama allegement

Qu'on ne s'y trompe pas, notre victoire est celle d'une bataille où la guerre continue, ailleurs... Nous aurons encore à livrer bataille dans une guérilla entretenue par ceux qui nous combattirent naguère, mais ce n'est qu'une question de temps...
La victoire finale nous est assurée, et la quasi-rémission pour tous est à portée de main.

Pour preuve, les ignobles de la pègre en blouse blanche essaient de noyer l'universalité ICCARRIENNE dans une prétendue médecine au cas par cas, qui serait onéreuse pour tous. Certes l'Eclipse est variable, mais dès lors qu'elle est d'au moins une semaine, pour la super vaste majorité, qu'on réserve donc cette médecine 'personnalisée' a quelques mal-traités.

Leibowitch, participant recherché, adulé, congratulé et même récompensé... Il recevra des mains du Dr Sidibé, Directeur Exécutif de l'ONUSIDA, un magnifique insigne. Voilà notre Leibowitch décoré, plastronnant son ruban en strass au côté de sa Légion d'Honneur.

Victoire aussi du No-Kapot


120 battements minute mort sida bareback intoxication vih no-kapot MST Erik remes act-up
Près d'une centaine de présentations PreP! La pègre médico-pharmaceutique n'a pas chômé! Ejaculation jubilatoire chez les barebackeurs! Sûr, chez Act-up on rit jaune...
Leur nostalgie nous pourrit la vie!

Allez donc nous expliquer que le raz de marée PreP n'est pas une victoire posthume pour les barebackeurs d'avant l'heure...

Ah, je vois... Vous aimeriez bien savoir qui est ce médecin co-responsable de la mort de DUSTAN... Oui... Il sévit encore... La suite une prochaine fois.

D'ici là, bon week-end, bonne bourre et pas trop de médocs!


2017/09/08

Mono-DTG: que du bonheur



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
- la N155H: nouveau scenario (DOMONO)
- Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)

Mono-DTG: que du bonheur

Par Charles-Edouard!

On va retrouver dans DOMONO le taux d’échec de BMM+P. Seule, la stratégie Mono-DTG ne nous intéresse guère. Dans une perspective 1/7, à base de Tivicay®, elle peut servir de préambule à une stratégie de rémission. En effet, si on réussit sa Mono-DTG, on est peut-être dans des conditions favorables pour la descente ICCARRIENNE, soit en Mono-DTG, soit en Bi (stratégie BiCycle).

L'essai DOMONO a passé outre la sélection et les conseils pour une meilleure biodisponibilité!

On peut augmenter fortement ses chances en Mono-DTG avec notre Guide Pratique Mono-DTG.

Pas de préjudice pour les patients


Comme pour les échecs en Mono-IP (stratégie à éviter), un échappement se rattrape par simple retour à la trithérapie de départ. Les patients en échec font la gueule, mais, tout au plus ils doivent revenir en arrière, là où ils étaient déjà
. Et pour ceux qui ont réussi ce n'est que du bonheur!

Chez tous les participants, le TAR a été réinstauré et la CV était <50 sous 12 semaines chez tous les patients! (voir ici).
Les auteurs de DOMONO (résultats ici), et de BMM+P analysent que la tentative à Mono-DTG ne résulte en aucune perte d'option thérapeutique. Or, c'est bel et bien cela qui compte!

Un bénéfice ÉNORME, sauf pour ViiV Healthcare


On doit admettre que, pour l'instant, l'idée d'une stratégie cyclée (ex. 4/7) percute mal dans l'esprit des gens: ils ne la comprennent pas, s'en méfient (à tort). Les septistes sont septistes à la moelle, comprendre l'Eclipse leur sera difficile. En même temps, le désir de soigner mieux avec moins reste très fort: une bi ou une Mono de DTG peut être une solution intermédiaire.

Le vrai préjudice est pour ceux qui ne font rien, et restent en TRI ad vitam

Mes lecteurs témoignent: Mono-DTG est un vrai soulagement! Je confirme!

Un lecteur me rappelait, justement, le bénéfice à être passé de Stribild® (4 molécules! et obligation de repas) à Mono-DTG, si facile, si petit à prendre, et, surtout, tellement mieux toléré!

Que dire à ce patient de 72 ans, diagnostiqué tard, avec d'autres problèmes de santé, CD4 = 1 (!), naïf de traitement, et que le Dr Lanzafame a mis sous Mono-DTG, avec succès? Que lui dire ? Qu'il aurait dû prendre une infâme TRI, puis attendre un an avant de faire une descente ICCARRIENNE (comme si on la proposait à tout à chacun!). Bien sûr que ce patient-là est tout content... Parce que des seniors, sous 5 molécules ARV, ça existe!

N'en déplaise, le patient a le choix! (S')interdire Mono-DTG à cause d'un essai mal tenu est ridicule! Ceux qui se voient opposé un refus (lire ici) vont ailleurs et ils ont raison!

DOMONO est un mauvais essai, bon pour la poubelle


C'est un mauvais essai, non pas parce que je trouve la conclusion ridicule et son interruption injustifiée, mais parce qu'il ne nous apprend rien... Rien du tout...

Où est donc l'analyse post'hoc du Talon d'Achille (pourtant incontestable, cf BMM+P) ?
Où est donc le test phénotypique (et non pas génotypique) pour le patient #1, test pourtant promis en Oct. 2016 ?
Où est donc l'analyse critique des mutations ? Et d'oublier que la R263K est bénéfique...
Ah si... on a pu identifier le piège de Quasimodo... Enfin... On... C'est nous... Pas les auteurs...

Où est l'analyse bénéfice/risque alors que le bénéfice est Enorme? Et le préjudice nul...

Mono-DTG, c'est quand même un peu plus sympa que la MONO-IP! (stratégie à éviter, d'ailleurs)

Guide Pratique Mono-DTG


Le Guide Pratique (4/7) a fait bouger les lignes: il est repris ici ou là, et la recommandation Morlat l'a boosté bien au-delà de mes espérances

Alors je fais un Guide Pratique pour Mono-DTG, confiant que la Morlesque oukase, ira, comme DOMONO, à la poubelle.

Stratégies Bicycle et MonoCycle


L’Équation de l'Eclipse est valable dans un contexte de traitement efficace, sans nous imposer que ce soit des TRI

L'Eclipse existe dès lors que le traitement est efficace. Elle ne préjuge pas de 'synergies' (là faudra qu'on m'explique le pourquoi du comment...). L'Eclipse résulte d'un phénomène d'enfouissement (on verra cela bientôt...) que DTG promeut.

Qu'on travaille l’Équation de l'Eclipse, l'enfouissement profond de la séquence provirale, et on se met à envisager une Eclipse longue et pour tous.

Aujourd'hui, il existe suffisamment de témoignages individuels de succès sous Bi ou Mono-DTG cyclées, pour qu'on s’intéresse à la question. D'autant que les Septistes, anti-ICCARRE dans leurs gènes et leurs intérêts, auront tôt fait de sauter sur DTG+3TC ou DTG+RPV pour enfermer, de nouveau, leurs patients dans leur carcan de quotidienneté.

La tentation est trop belle dans leur camp: elle est aussi bien belle dans le nôtre!!!

Quand on a une Eclipse (et qui n'en n'a pas?), pourquoi ne pas en profiter?


Nous avons évacué DOMONO, dont les Zélotes de la pègre Médico-Pharmaceutique feront leur chou gras. Mettons ce mauvais essai à la poubelle... Trop heureux d'en avoir tiré quelques enseignements, et mieux armés à reprendre le chemin de la rémission (entretenue, certes...) en intégrant cet outil moderne et pertinent qu'est DTG

Dans les prochaines semaines, je vais définir les grandes lignes de ce que serait une Stratégie BiCycle (DTG/x en 4/7, 3/7, 2/7, 1/7...) voire MonoCycle (qui rejoint alors HypoDolu)

Ces trop nombreuses années à observer l'inanité de l'ANRS m'ont convaincu qu'on n'entreprend pas le chemin de la rémission en allant faire de courbettes rue de Tolbiac. Adios les craignos!!!

On va reprendre notre rythme normal... Bon Weekend, bonne bourre, pas trop de médocs, hein...



2017/08/26

DOMONO et hypothèse primaire



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
- la N155H: nouveau scenario (DOMONO)
- Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)


DOMONO et hypothèse primaire

par Charles-Edouard!

Des patients perdent confiance en la médecine...


La surmédication est en marche! Ayez confiance... Les inhibiteurs ne sont pas toxiques, prendre un traitement à l'avance est sans risque. Viendra ensuite l'obligation à se faire tester, puis celle à se faire soigner. Le même psychodrame qu'avec les vaccins! Et, cela rapporte beaucoup plus!

Pour faire croire qu'il faille traiter à n'importe quel niveau de CD4, on a frelaté un essai: START. Par construction, il ne pouvait pas donner d'autre résultat que l'avantage à traiter tôt. L'astuce? Introduire une majorité de patients pré-tuberculeux. Si on les exclut, le résultat est inverse, comme l'avaient montré des années de pratique britannique de n'initier qu'à partir de 350... CQFD


S230R dans DOMONO


La mutation S230R n'est associée à la résistance QUE si elle est associée à d'autres. Toutes ne confèrent pas nécessairement de résistance... Selon Stanford, ici : S230R est une mutation non polymorphique [...], qui semble avoir un effet minimal, voire aucun, sur la sensibilité aux INSTI.

Elle n'est pas causale dans la remontée de CV, et, seule, ne confère pas de résistance (cf: ici). Elle a un score NUL pour DTG, mais pas pour RAL ou EVG (cf ici). Talon d'Achille? Va savoir...

S230R ne peut être identifiée comme RAM (mutation associée à une résistance) que si elle n'est pas seule; Or, ici, elle est seule! Donc pas une RAM. La CV augmente, donc action. Laquelle? Une reprise de la TRI (Eviplera®), comme ont fait les auteurs? Ou un ajout de 3TC, comme ils le recommandent à la fin de l'essai? A terme, un allègement ICCARRE reste possible.

Ici, ce n'était pas une RAM justifiant une interruption de l'essai...

Plus de 50 % des échecs sont évitables


Tout comme DOMONO, l'étude BMM+P exclut les patients ayant eu un échec sous INI; BMM+P montre que l'on évite plus de 50% des échecs en utilisant le filtre Talon d'Achille, ce que DOMONO ne fait pas. Quoi donc de surprenant à avoir autant d'échecs que dans BMM+P? Des échecs majoritairement évitables!

L'hypothèse primaire est validée


Malgré cela, l'hypothèse de non-infériorité est validée! Si le groupe Morlat est consistant, il pourrait autoriser la Mono-DTG dès la prochaine révision ;-)

Lorgeril explique bien, ici, qu'il faut définir l'hypothèse primaire, à l'avance, et s'y tenir! Et de conclure: Un essai arrêté prématurément est un essai foutu ! Poubelle !

Erreur fatale: l'interruption de sécurité, indue


L'essai a été interrompu pour cause de sécurité, au prétexte que le nombre de RAM dépassait le nombre de RAM autorisées par les conditions prédéfinies de sécurité. Conditions prédéfinies que nous n'avons trouvées nulle part... Ça sort d'on ne sait où: c'est donc fait au doigt mouillé.

C'est tout à fait discutable: en effet, la S230R, vue à S30, n'est pas à proprement parler une RAM. Mais, les deux autres résistances N155H et R263K sont vues à S60 et S72, c'est à dire alors que les patients, techniquement ne font plus partie de l'étude, qui dure 48 semaines.

L'erreur vient de ce que les patients restent dans l'étude au-delà du temps imparti, sans que l'on ne relâche la bride. Cette contrainte de sécurité est calculée à partir d'une fréquence admissible, disons 2 par an, qu'on multiple par le temps (1 an), ce qui donne 2... Mais si l’étude dure 2 ans, alors la barrière est de ... 4.

Pourquoi il y a-t-il des patients S72 dans une étude 48 semaines ??? Ils ont eu du mal à recruter: le recrutement s'est étalé sur env. 1 an!!!

La cause principale de l’arrêt de l'essai est in fine qu'il y avait trop peu de centres participants, et que les investigateurs, pris à contrepied, n'ont pas revu les conditions de sécurité à la constatation de ce retard. Espérons que Hocqueloux, dans MONCAY, qui a aussi du mal à recruter, sera mieux avisé!

Toutes les analyses statistiques reposent sur l'hypothèse (douteuse...) que la résistance est aléatoire, à aléa constant dans le temps... Dès lors, avancer la date d'initiation du traitement augmente le temps où la patiente est exposée au risque de résistance ou de suicidalité. Mais, cela, personne n'en parle... Ben voyons...

L'été touche à sa fin, notre feuilleton aura encore un dernier épisode, et puis, c'est la rentrée, plein pot sur notre victoire, les remissions, les contrôleurs post-traitements, les bithérapies en cycle courts (Stratégie BiCycle), de nouveaux résultats en Mono-DTG... Oh, on va s'amuser!

Vite la mer, la plage, le soleil et l'Amour!



2017/08/20

NVP, DTG et le piège de Quasimodo



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
- la N155H: nouveau scenario (DOMONO)
- Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)

NVP, DTG et le piège de Quasimodo

Par Charles-Edouard!

Témoignage alarmant sur la disponibilité, ici

Anticiper! Il faut anticiper! Médecin: Retraite ou fâcherie, Médoc: rupture ou obsolescence; Assurance: perte ou déremboursement; traitements: échappement ou interactions, etc.
C'est le médecin qui écrit l'ordonnance (et la patiente qui la jette à la poubelle)! En 2/7 on constitue aisément un stock confortable (j'en ai 5 ans !), et, à un moment donné... DTG/3TC est sympa car il sera coformulé et distribué en masse.
On n'est plus seul, c'est fini! Nous avons une communauté (voir les amis d'ICCARRE), des médecins alliés, des essais cliniques sérieux et surtout une recommandation ANRS (Morlat 2016). Quand même, il faut anticiper!

Pour la Suisse: Dr Jean-Philippe Chave, chemin Porchat 24, 1004 Lausanne, Suisse (tél +41 21 648 38 38) (expérience allègement toutefois limitée)


NVP, DTG et le piège de Quasimodo


Nous avions vu (Dolutegravir, R263K et DOLUMONO) que la R236K peux apparaitre ou réapparaitre avec une baisse de la pression pharmacologique. Elle peut 'naître' à cette occasion; elle peut aussi être un vestige de la descente de la CV, qui remonte, à l'occasion d'un incident.

Dans le cas qui nous occupe, pour qu'il y ait réapparition de la R263K, résistance plutôt bénéfique, il faudrait qu'il y ait eu réplication. Or, la patiente est, supposément, indétectable...

On a un événement réplicatif, à S 60, certes... Pour que cela soit un vestige du passé, il aurait fallu un autre événement réplicatif! On n'en voit pas...

Bon... Ça me turlupinait... On ne le voit pas! C'est un roman policier, l'indice est quelque part.

Bon sang, mais c'est bien sûr!!!


Nostalgie en vidéo

On a du mal à imaginer comment une patiente, en succès virologique continu, peut avoir eu un événement réplicatif caché... Et pourtant... Alors en pleine nuit, cela me réveille (si, si...), et Bon sang, mais c'est bien sûr!

Allez... Je me lâche: elle vient de Névirapine.

Gros soupçon... Déjà vu dans: Choisir sa Bithérapie: la coadministration de NVP/DTG fait baisser la concentration de DTG, de la même ampleur que la mauvaise absorption qui lui arrive à S60.
Oui, mais voilà, elle n'a pas pris Névirapine et le Dolutegravir en même temps!

On s'en préoccupe car on a lu Influence of nevirapine administration on the pharmacokinetics of dolutegravir..., de Eric Dailly, François Raffi (hi, hi, hi...) et al.
On y voit que la coadministration baisse la concentration de DTG, au même niveau qu'à S60. Certes... Mais il n'y a pas coadminstration... Alors, il faut lire dans le détail...

A des patients, stables, sous NVP + Kivexa, on ajoute DTG pendant 5 jours, puis on regarde: baisse notable de DTG. NVP accélère le métabolisme hépatique de DTG. Comme attendu.

Les auteurs regardent ce qui se passe 15 jours après l'arrêt de la Névirapine: le même effet est encore nettement observable!

Donc, vous prenez votre TRI à base Névirapine, vous basculez sur Dolutegravir en mono, et vous avez une fenêtre d'au moins 15 jours où la concentration est fortement réduite: en un mot vous pouvez avoir les conditions idéales pour l'apparition de la R263K, cette résistance fugace.

Et les auteurs de conclure: Un petit sous-ensemble d'individus nécessitera un doublement du dolutegravir avec une prise deux fois par jour.

Tant qu'à faire, on regarde notre tableau et on voit que 2 des 8 échecs ont lieu avec des patients précédemment sous NVP, alors que, typiquement, les patients sous NVP sont plutôt peu nombreux, et qu'inversement, il n'y a aucun patient venant d'une TRI à base d'IP (alors qu'ils représentent typiquement 30 à 50 % des patients)


Et d'en conclure, fusse à tort, que faire suivre une stratégie 1 NNRTI + 2 NRTI (ex. Atripla, Eviplera, etc.) par une MONO-DTG (Ou même une Bi de DTG...) à 50 mg peut présenter un risque.

Ce risque n'est ni confirmé ni quantifié, par contre il est très facile à couvrir: il suffit de prendre 50 mg, deux fois par jours, pendant un temps raisonnable, ce qui est d'autant plus facile que cette éventualité est inscrite sur la fiche d'information de Tivicay®.

Ça ne mange pas de pain, et peut s'avérer utile à augmenter le taux de succès de Mono-DTG.

Pourquoi "piège de Quasimodo ?"


C'est simple: c'est un piège de N. (NVP) vers D. (DTG), un piège N.D. (Notre Dame), jeu de mot qui ne marche qu'en français...

Là où l'on espérait faire un double biseau, où l'un descend pendant que l'autre monte, on peut avoir un créneau, pendant lequel la situation n'est pas optimale.

Même si ce n'est pas vrai, c'est bien trouvé!

Surtout c'est très facile de s'en prémunir, aussi va-t-on l'inscrire dans le Guide Pratique Mono-DTG (en cours de rédaction) . Deux précautions valent mieux qu'une...

En effet, on veut mettre toutes les chances de notre côté, pour être dans les meilleures conditions pour aborder ce qui nous intéresse vraiment: le cycle court en Bithérapie de DTG (stratégie BiCycle) ou en Mono-DTG

Quand on pense que le désir secret de la virologie subventionnée est de faire basculer les patients de NVP à Genvoya®, puis aller au 4/7 direct, ça fait froid dans le dos!

Notre feuilleton de l'été, qui montre que Mono-DTG est plus viable que DOMONO ne le laisse penser!

Assez cogité, vite la plage! Bon weekend et bonne bourre!

Les commentaires



Charles-Edouard! 25 Aout 2017




2017/08/13

N155H dans DOMONO



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
- la N155H: nouveau scenario (DOMONO)
- Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)


N155H dans DOMONO

Par Charles-Edouard!

Témoignage d'un pigeon:

Genvoya®... Tout un poème... Quand les patients découvrent qu'avec Genvoya® ils ne peuvent, à ce jour, envisager ni le 4/7 ni la mono-DTG, ils font la gueule... Qu'y puis-je? L'erreur est dans le choix du virologue. Dans une profession majoritairement féminisée, on constate que tous les Tempistes sont des hommes (sauf pour Breather où ce sont des... pédiatres...). Or, environ 20-25% des candidats à 4/7 (ANRS-4D et ICCARRE-2) sont des candidates. Ce tropisme sexué des virologues mériterait une étude plus approfondie.


Jeu de massacre dans les résistances


Dans les dix petits nègres, nous avions travaillé par élimination. Il existe plusieurs types d'échec: des échecs aléatoires qui reflètent un risque aléatoire et des échecs prévisibles, donc évitables, et qui constituent un élément de pronostic de façon justement à éviter le risque. Cette connaissance est évidemment cruciale pour une sélection efficace: elle ne contribue donc pas au risque mais, au contraire, permet de le réduire.

Quand ils lancent DOMONO (DOLUMONO), ils ne connaissent pas encore le risque identifié par le Pr Katlama: le Talon d'Achille. Il est défini par l'usage antérieur de RAL ou EVG. C'est l'usage antérieur qui constitue le risque; un simple échec avec RAL ou EVG n'est pas une description satisfaisante du Talon d'Achille. Bien sûr, si on a échoué avec un tel inhibiteur, c'est qu'on l'a utilisé... Comprenons bien: le Talon d'Achille est l'usage antérieur et non pas l’échec antérieur.

Contrairement à Barcelone Munich Montréal et Paris, ceux de Rotterdam n'ont absolument pas compris le Talon d'Achille: ils lui tournent le dos, le nient, ne veulent pas le documenter. A l'opposé de la collaboration BMM+P. On peut ne pas connaître ce risque avant qu'il est identifié... En Oct. 2015... Dès lors, ils avaient tout loisir de retravailler les dossiers, de documenter le Talon d'Achille et de d'apporter une discussion constructive. A ce jour, ils ne l'ont pas fait!

N155H: de quoi es-tu le nom?


On ne peut que se retourner vers BMM+P. On y trouve 4 échecs avec émergence de la N155H : B001, B004 (mauvaise observance et TA), B007 (TA), B008 (mauvaise observance). Un algorithme de sélection qui inclut le TA (Talon d'Achille) et l'observance permet de réduire le risque de 75 %.

dolutegravir HIV tivicay resistance N155H VIH mutation reservoir observance adherence
En l'absence d'information sur un éventuel Talon d'Achille, on ne peut que spéculer. De là à dire que la Mono-DTG est seule en cause... C'est un peu rapide!

A aucun moment, ils ne remettent en cause leur critère de choix, ni ne permettent d'améliorer la sélection des patients. C'est donc un essai pour rien, non pas par la méthodologie mais par l'obstination des investigateurs à ne pas remettre en cause leur hypothèse. Tant pis pour les patients, qui seront désormais éconduits indistinctement. Heureusement, il nous reste Hocqueloux, Lanzafame, Oldenbüttel, Blanco et Katlama.

Le scenario alternatif et le choix des patients


On peut faire du Talon d'Achille et/ou de l'inobservance un scenario alternatif.

L'échec est à la semaine 72! Ça fait loin, quand même... On peut se poser quelques questions et rappeler que ICCARRE 4/7 est, de facto, une PreP: Mono-DTG, non... La réexposition à un virus déjà muté est une possibilité (surtout à qui connait la promiscuité sexuelle de Rotterdam!) à laquelle Mono-DTG peut ne pas protéger. Ah... Bah... Oui... Il faut creuser un peu... Et peut-être inscrire le risque de réinfection dans les risques potentiels à une Mono-DTG. Va savoir...

A l'inverse, pour le patient polysexuel, DTG+3TC ou ICCARRE (4/7) sont des alternatives intéressantes.

Espérons que le Dr Hocqueloux, en charge de l'essai Moncay, sera mieux inspiré.

Dans L'actualité, Statines: La HAS vire à 180 degrés


Rappel: l'ANSM recommandait les statines, en prévention, dite primaire. 6-7 millions de Français ont été statinifiés (combien de morts?), y compris 25.000 S+ (ayant pourtant déjà 3-4 molécules). La recommandation a été cassée par le Conseil d’État (requête du FORMINDEP) pour cause de conflits d'intérêt des 'experts'. L'analyse des études, déjà anciennes, et largement contestées, conduit la HAS à retirer cette recommandation délétère. Le Figaro, dans cet article, se dédouane, un peu facilement, de sa contribution historique à la surmédication, à l’hystérie collective anti-cholestérol, en portant de fausses accusations aux anti-statines. Pourtant que pouvaient-ils faire d'autre que de porter à la connaissance du public l'inutilité et la dangerosité des statines, et la mauvaise foi apparente des industriels (dixit le Figaro).

Conflits d'intérêts? Mauvaise foi des industriels? Toxicité dissimulée? Surmédication ? Surprescription? Recommandations officielles trompeuses? Retournement en catimini? Irresponsabilité juridique? Tout cela ne vous rappelle donc rien?

Mutatis mutandis... Ad nauseam

Toute cette affaire sent la supercherie à grande échelle, dont rien ni personne (ou presque) ne vous a protégé. Vous prenez des statines? Consultez donc un Cardiologue Indépendant et Bienveillant!

Note perso: ai commencé (100 mg DTG + 300 mg 3TC) en 1/7 (soit 1 Lamivudine en moins...)

Allez... C'est l'été... Profitez des vacances pour baisouiller, l'esprit libre!



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
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- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
- la N155H: nouveau scenario (DOMONO)
- Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)


2017/07/29

Dolutegravir, R263K et DOLUMONO



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
- la N155H: nouveau scenario (DOMONO)
- Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)


Dolutegravir, R263K et DOLUMONO

Par Charles-Edouard!

Pr. Philippe EVEN: Chaque essai clinique est un roman policier, c'est d'abord un roman parce qu'il est faux, et, il faut un esprit de policier pour détecter toutes les manoeuvres.

A la min. 53:30 de la vidéo d'Even.

Il faut bien s’imprégner des billets précédents: DTG et R263K, R263K et puits Darwinien: R263K est bénéfique, elle amplifie l'effet de Dolutegravir, et peut même expliquer un effet à la Absolutegravir. C'est une mutation bénéfique, qui n'est pas le marche pied d'autres.

Elle est aussi bénéfique au réservoir (billet à venir). Et elle est, tout au plus, commensale de la descente de CV. Quand la pression Pharmacologique est moindre, si elle est là, eh bien... Comme les rats quittent le navire, elle sort en premier... Quitte à devenir vite invisible, noyée par le virus le plus adapté (celui de départ).


Dans le tableau, on identifie un/e patient/e avec la R263K; Les auteurs, par leur décision d’arrêter l'essai, considèrent que R263K apparait, à la façon, disons, d'un aléa, et crée la remontée de CV: elle serait la cause. C'est conforme à l'idée que le mutant R263K a une résistance à DTG. Or, celle-ci est très très modeste, à peine mesurable, et s'accompagne d'une perte importante d'aptitude (fitness). Et puis, pourquoi apparait-elle maintenant, après plus d'un an ??...

Ah! Ils ont une explication: la dose de DTG était abaissée par malabsorption: Probablement une absorption gastro-intestinale sous-optimale de DTG pendant 10 jours à cause d'une gastro-entérite



Le voilà notre scenario alternatif, plus crédible:

Le/a patient/e a une gastro, prend mal ou peu ou de façon inefficiente, la pression médicamenteuse décroit... le dosage à 13h est à 0,7, c'est à dire comme mon mini-Dolu, donc, comme attendu, le virus remonte, avec sa R263K commensale, comme signature, et non pas comme cause. Hazard des choses, on la voit à ce moment-là: que se passe-t-il si la situation perdure: le virus continue sa remontada, le sauvage (ou historique), mieux adapté, reprend le dessus, très vite, et la R263K s'efface devant lui: elle deviendra invisible. Plus de mutation visible et un virus remonté, mais pas trop. Ça ne vous rappelle rien? Regardez bien le tableau...

En mono-DTG, pour optimiser la biodisponibilité, on prend avec un repas. Pour ma part, je casse aussi le cachet entre les dents: cassé, il se délite mieux.

Élémentaire, mon cher Watson!... Ah bon ? Elémentaire???

L’événement n'arrive pas stochastiquement (aléatoirement dans le temps) à la semaine 60, il arrive avec... l'hiver et la gastro! Bravo!! Les auteurs viennent d'inventer la pluie! Enfin!... C'est trop con! Enfin... non... Ils sont trop cons! Ça sent l'amateurisme, le protocolisme...

Voilà... Tu as tout compris! Tout ? Vraiment tout ?? Tout ???

Ah bon... Vraiment? Le virus remonte avec sa R263K commensale, à l'occasion d'une baisse accidentelle de la pression médicamenteuse... Certes... Mais qu'est-ce qu'elle faisait donc là ?!

C'est l'été, on feuilletonne: ce sera pour une prochaine fois! C'est amusant, n'est-ce-pas?

Dans l'actu: DTG+3TC, en attaque, < 500.000 et VICTOIRE écrasante

B. Taiwo a présenté les résultats à S24 d' ACTG A5353: phase II DTG + 3TC, en attaque, <500 000 cp. DTG + 3TC a démontré une efficacité de virologique puissante, sauf chez 3 patients d'une adhérence sous-optimale. Les essais randomisés sont en cours.
C'est un peu plus ambitieux que PADDLE (20 patients sous 20.000 copies), mais moins que Lanzafame (20 patients <100.000 copies, mais en Mono-DTG, avec patients choisis).


IAS-2017: la consécration du 4/7

Pour la session ICCARRIENNE, la salle de conférence était pleine à craquer et de nombreux écrans ont dû être installées à l’extérieur. Standing ovation à l'évocation de Leibowitch (ICCARRE), participant recherché, adulé, congratulé et même récompensé: la victoire fut si totale, qu'on fera un billet jubilatoire, à la rentrée! Oh, que ce fut jouissif!!!

Semaine éprouvante et victorieuse: Bon Week-End et bonne bourre



2017/07/23

R263K et puits Darwinien



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutégravir et la R263K
- la R263K: nouveau scenario (DOMONO)
- la N155H: nouveau scenario (DOMONO)
- Nevirapine et Switch mono-DTG: le piège de Quasimodo
- erreur de calcul dans l'hypothèse primaire
- DOMONO et le bénéfice pour les patients (pas pour les labos...)


Alerte Info (08/07/2017): Rupture d'approvisionnement d'ISENTRESS ® ou refus d'allègement au '190': Témoignez!

R263K et puits Darwinien

Par Charles-Edouard!

Voici un témoignage DTG 100mg/semaine...


Avec Dolutégravir, en monothérapie, on a ouvert la boite de Pandore: certains n'y arriveront pas (ex. DOMONO), d'autres y arriveront (ex. DOMONO, à nouveau), et même iront plus avant dans l'allègement! Il doit bien y avoir une limite... Et jusqu'où pourra-t-on la repousser?

Dolutegravir et comportement hybride


On comprend mal: mono-DTG a donné d'excellents résultats, chez nombre de patients, et quelques résultats discordants, y compris, dans DOMONO, un patient avec une poussée à 70.000 copies, sans mutations, et avec, nous dit-on, une bonne observance: on a du mal à y croire!

dolutegravir HIV tivicay resistance R263K VIH darwin mutation reservoir cure
Pour les uns, DTG est un Absolutegravir, pour les autres, c'est juste un ARV puissant, sans plus. Absolutegravir a un mode unique de fonctionnement: il ne donne jamais de résistance. Dolutégravir présente ce mode (pseudo-Absolutegravir) pour les uns, et banal pour les autres...


Le puits Darwinien sépare 2 modes


Là où le puits darwinien sépare les 2 modes, on a un côté Absolutegravir et un coté banal.

dolutegravir HIV tivicay resistance R263K VIH darwin mutation reservoir cure
Le patient en maintenance peut soit réussir sa maintenance, rester à son point de départ voire même faire tomber son virus dans le puits Darwinien (chemin orange), soit échouer en ayant un virus muté (chemin vert), soit même un virus non muté (en apparence) (chemin rouge).

On a donc 3 types de résultats (et non 2): maintien (voire amélioration) du contrôle, échappement sans mutation, échappement avec mutation.

Gardons ce schéma en tête: on va voir scientifiques et cliniciens s’écharper à coup d’oukases et d’anathèmes, au grand détriment des patients et au bonheur de Big Pharma, avec les idiots utiles habituels comme porte-voix.

Dolutégravir, R263K et puits Darwinien


dolutegravir HIV tivicay resistance R263K VIH darwin mutation reservoir cure
Le patient, naïf, ayant un virus bien sauvage a tout pour réussir son traitement d'attaque, en mono-DTG. Pour l'instant à 100 % de succès chez Lanzafame: il a un Absolutegravir.

Il monte la pression pharmaceutique: le virus descends, sans muter, voire mute (R263K) pour tomber dans le puits.

S'il baisse la pression pharmaceutique (oubli ou autre), le virus remonte, exhibant, un temps, une mutation R263K (éventuellement), et s'il laisse faire, ça remonte encore, la mutation devient invisible (tout en restant présente?)

Le puits, les 3 zones et DOMONO


Maintenant qu'on a un peu de bagage, on va pouvoir aborder DOMONO. Une présentation intermédiaire de DOMONO est disponible ici (présentation à Glasgow 2016), le poster avec les conclusions a été présenté à CROI-2017. Vous pouvez prendre un peu d'avance sur notre feuilleton de l'été, en identifiant les 3 zones de résultats: succès, échec sans résistance, échec avec résistance. Notre prochain épisode: un échec avec la R263K est-il un échec résistif?

Cette histoire est donc plutôt complexe (j'ai beaucoup simplifié...). On pourra lire:
Monotherapy with either dolutegravir [...] in humanized mice (il faut avoir l'article complet pour voir que la souris en échec était en sous dosage, sinon on comprend de travers).

Wainberg et Mesplède expliquent que l'astuce R263K peut ne pas marcher chez 1-10% des patients: Polymorphic substitution E157Q in integrase increases R263K-mediated DTG resistance

Le Talon d'Achille est bien détaillé par le Dr José Moreira dans Dolutegravir monotherapy as a simplified strategy in virologically suppressed HIV-1-infected patients

Le choix des patients va être crucial


La sélection judicieuse des patients va être un aspect important pour mono-DTG (attaque ou maintenance). A noter ce Samedi 22 Juillet la conférence: Global HIV Clinical Forum on Integrase Inhibitors (sponsor ViiV Healthcare...) avec un programme plus dense, en fait, que celui publié.

Bon... Affaire à suivre...

Bon Week-End et Bonne bourre



Alerte Info (08/07/2017): Rupture d'approvisionnement d'ISENTRESS ® ou refus d'allègement au '190': Témoignez!

2017/07/09

IAS-Paris, ANRS



Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
- Dolutegravir et la R263K
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Alerte Info (08/07/2017): Rupture d'approvisionnement d'ISENTRESS ® ou refus d'allègement au '190': Témoignez!

IAS-2017 à Paris, ANRS-4D et le 4/7

Par Charles-Edouard!

Après Durban (2016), Paris accueille le congrès IAS-2017. Une édition plus resserrée, plus scientifique, moins barnum!

L'ANRS est co-organisateur. Sa seule contribution pertinente à l'Histoire aura été ANRS-4D: le reste c'est de la gnognotte, que d'autres auraient fait de toute façon, ou des fiascos cinglants (ex. Mobidip ou Ipergay, si vite oublié). ANRS-4D, en version inachevée, a été présenté à DURBAN.

Il y aura un poster ANRS-4D, annoncé sous le numéro: MOPEB0321, c'est à dire Lundi (MOnday) Poster Exhibit session B; le détail n'est pas encore disponible.

C'est peu, mais il aura, semble-t-il, fallu batailler!

IAS-2017: session allègements


Il y a une session consacrée aux allègements:
IAS 2017 ANRS allègements international AIDS society Paris Durban poster ANRS-4D

Le Pr Katlama y parlera des initiations sous mono et bithérapies, normal...
IAS 2017 ANRS allègements international AIDS society Paris Durban session  Turkova Anna Katlama
Le Dr Pedro Cahn, des bithérapies (c'est le père de GARDEL et PADDLE), normal, un médecin Thaï de la réduction, bon pourquoi pas...

Pour les stratégies 4/7, il y aura ... Il y aura le Dr ... Il y aura le Dr Molina Anna Turkova !!! Le tout Paris va la découvrir. Inconnue? Elle est coordinatrice et auteur dans l'essai BREATHER (en 5/7), son sujet est: Traitement quatre jours par semaine: pour qui est-ce une option appropriée

Elle peut ne pas être au fait d'ANRS-4D: même le communiqué a disparu du site ANRS! Aurait-elle acquis une expérience sur le 4/7 dans une étude pas publiée ??? (ou alors Penta-15?)

La situation, sur le terrain, a changé assez rapidement:

A Garches, sont rassemblées des données de 114 patients (FASEB J, 2010 et 2015): aucun échec sur plus de 600 années de traitement en 4/7.

L'essai ANRS-162-4D, a enrôlé 100 patients (cf. IAS 2016, Durban, manuscrit soumis pour publication): absence d'échec chez les patients admissibles qui ont strictement adhéré au protocole, c'est à dire, zéro échec intrinsèque.

À partir de novembre 2016, les experts français, citant BREATHER et ANRS-4D, ont autorisé la libre pratique du 4/7, hors essais cliniques.

En outre, 2 associations de patients collectent les données cliniques, en parallèle et indépendamment, des essais cliniques classiques. Une liste de médecins allègeurs est disponible.

Aujourd'hui, les patients sous traitement 4/7, en France, peuvent être estimés à environ 500 ... En forte augmentation, car la mode a tendance à se répandre dans la communauté.

Un vaste essai clinique, contrôlé, ANRS-170-Quatuor, va commencer sous peu dans 62 centres hospitaliers universitaires français, avec 640 volontaires admissibles.

On peut anticiper que cette présentation, à l'IAS-2017 à Paris, aura un impact important sur les participants...

A-t-elle pris, au moins, l'initiative d'en discuter avec des investigateurs impliqués?

Breather: un bon essai, une mauvaise théorie


J'ai fait de la pub autour de BREATHER! C'est ici, à peu près, le seul endroit.
Malheureusement, les auteurs théorisent, spéculent, à tort. La faiblesse des auteurs de BREATHER est de théoriser autour d'une spécificité pharmacocinétique d'EFV (alors que la majorité des enfants prennent de l'AZT, à demi-vie courte...). Des réserves, des élucubrations apparaissent ici, et ici: elles ont été rajoutées par les castratrices, sur un argumentaire bien peu défendable. C'est dommage car cela prive des centaines de milliers d'enfants d'une stratégie salutaire. J'en profite pour rappeler une différence fondamentale entre BREATHER et ICCARRE/ANRS-4D/Quatuor: l’absence de pronostic sur génotype!

Le 4/7: pour qui est-ce une option appropriée?


La question est intéressante et tombe à pic: on va écouter les arguments du clan restricteur, et, les disséquer! Penser à enregistrer, noter, les argument(aire)s de cette session.

L'actu: le mur des cons (comme disent des magistrats...)


Bon... Dans l'actualité, il y a cet autre scandale, qui va tourner à l'affaire d'état, alors que ce n'est qu'une vulgaire affaire de gros sous, le Conseil d'Etat ayant acculé (sans faute d'orthographe) le gouvernement, à rendre ce qui est obligatoire (DTP), disponible et gratuit, sauf à rendre obligatoire ce qui ne l'était pas.

Là, pour le coup, ils s'y sont inscrit d'eux-mêmes! Ils veulent la sur-vaccination du nourrisson. Les gens ne sont pas idiots: les petites grenouilles ont un système immunitaire immature, et les vacciner contre l'hépatite B (maladie sexuelle) ou un méningocoque C (avec des souches qui ont disparue depuis), les vacciner au berceau pour éviter des morts par Rougeole, épidémie qui n'existe pas. Vaccinez les tous: cela protégera les immunodéprimés, merci les p'tiots.

La liste des signataires est ici. Des spécialistes évoqués parfois ici (autant dire qu'il ne faut pas y aller!). Les 'pieds nickelés' de la virologie parisienne y sont peu présents. Tu y vois le Pr Grimaldi, tu sais, d'avance, que tu as une bonne pelote, tu tires et tu trouves, les autres imbéciles!

Personnellement, autour de moi tout le monde est vacciné au max (j'y veille!), mais j'ai en horreur qu'on instrumentalise la Science à des fins mercantiles et liberticides.

Communication Interne: Formidable travail, je dois dire! Apparemment nous avons un problème de communication par email. Je t'ai fait envoyer l'accès au blog espagnol. L'as tu reçu?

Ce fut une semaine fatiguante! Alors, Bon Week-end et bonne bourre!

Les commentaires


Anonyme 16 Juillet 2017


Charles-Edouard! 16 Juillet 2017




Feuilleton de l'été 2016: la 'triche' dans ANRS-4D
Feuilleton de l'été 2017: DOMONO aura été, en fait, un réel SUCCÈS!
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Alerte Info (08/07/2017): Rupture d'approvisionnement d'ISENTRESS ® ou refus d'allègement au '190': Témoignez!