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Essai Clinique 4/7 & 1/7 ICCARRE-2

en cours de mise en page

Traduction libre en Français du document original www.tinyurl.com/CHE-FASEB2
La bibliographie et les textes subalternes ne sont pas traduits, se reporter à l’original.
La publication originale est disponible gratuitement. Cette traduction est placée dans le dossier complet disponible à l’adresse : www.tinyurl.com/HPC-CHE-2014.
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RAPPEL : quand on parle ici de x jours par semaine il s’agit de x jours CONSECUTIFS.
Cette publication (94 patients) fait suite à la publication ICCARRE-1 (et englobe ses 48 patients).

Quatre jours par semaine ou moins, sous combinaison d’ARV efficace contre le VIH a offert une maintenance optimale chez 94 patients: le projet de ICCARRE



Jacques Leibowitch, *, 1 Dominique Mathez, * Pierre de Truchis, * Damien Ledu, * Jean Claude Melchior, Guislaine Carcelain *, † Jacques IZOPET, ‡ Christian Perronne, * et John R. David § * Hôpital Raymond-Poincaré, Garches, France; † Pitié-Salpêtrière, Paris, France; ‡ Hôpital Purpan, Toulouse, France; et § Harvard TH école Chan de santé publique, la Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA

RÉSUMÉ



Des cycles courts, dans une même semaine, de combinaisons anti-VIH, de façon intermittente, ont fourni une thérapie efficace (sur 48 patients) (1). La notion est maintenant étendue à 94 patients, sous traitement, 4 jours par semaine ou moins, sur un nombre médian d'années de traitement par patient de 2.7 (discontinus). Sous combinaisons suppressives, 94 patients se sont portés volontaires pour le traitement, 5 et 4 jours par semaine, ou ont réduit par étapes à 4, 3, 2 et 1 jour par semaine chez 94, 84, 66, et 12 patients, respectivement, sous différentes trithérapies standard, ou, sous quadrithérapie non-standard. Quatre-vingt-quatre patients, sous traitement de 4 jours par semaine, ont cumulé 165 ans de traitement intermittent; aucun rebond viral n’a été observé sur 87 semaines de traitement par patient en moyenne, dont 63 des 94 ont passé 2,5 ans de traitement intermittent sur l'une des combinaisons d’antiviraux prescrits. Sous traitement hyper-intermittent de 3, 2 et 1 jour par semaine, la charge virale (HIVRNA) a rebondi à > 50 copies, confirmé à 4 semaines d'intervalle, dans 18 cas (soit 6,8 échappements virologiques par 100 années de maintenance sous régime hyper- discontinus). Les échappements ont pu être le résultat d’une adhérence erratique (AE) au régime ou au manquement au suivi (3 patients), ou à une dose réduite de moitié par rapport à la dose quotidienne recommandée (8 patients) et / ou l’oubli de résistances archivées, dues à des échecs précédents (6 patients). Mis à part les circonstances ci-dessus, le VIH a rebondi de façon inattendue chez 3 patients à 2 jours par semaine de traitement et 1 patient à 1 jour par semaine de traitement, affichant 2,2 échappements intrinsèques par 100 années de traitement hautement discontinu. Tous les 18 échappements ont finalement été rattrapés par un retour à 7 jours par semaine sous combinaisons de 2 ième ligne, et 11 des 18 patients ont même recommencé un second parcours sous thérapie intermittente, 4 jours par semaine ou moins. Les marqueurs d'activation cellulaire à la surface des lymphocytes T et les niveaux d'ADN du VIH, liés à la cellule, sont restés tous les 2 stables ou ont diminué. Le ratio CD4 / CD8 est passé à > 1 chez 35% des patients, tandis que le taux de CD4 ont dépassé 500 / ml chez 75% des patients. Ces valeurs avaient été précédemment de 7 et 40%, respectivement, sous 7 jours par semaine de thérapie. Dans notre cohorte de patients vieillissants, multitraités, depuis longtemps, pour le VIH, le traitement à 4 jours par semaine et moins sur 421 années de traitement intermittents réduits de 60% la prescription médicamenteuse - ce qui équivaut à 3 années de rémission sans médicament par patient - et fait l’économie de 3 Million d’Euros, sur seulement 94 patients, au prix de 2,2 échappements viraux intrinsèques pour 100 années de traitement hyper-intermittent. Sans aucun risque d'échappement, le traitement de maintenance, 4 jours par semaine, pourrait, quasi-universellement, offrir 40% de réductions par rapport à la sur médication actuelle.

Abréviations: ARS, lignée résistante archivée; ART, la thérapie anti-rétrovirale; ARV, antirétroviral; EA(AE) : adhérence erratique; EFV, Efavirenz; ETV, Etravirine; HAART, traitement antirétroviral hautement actif; HLA-DR, l'antigène leucocytaire humain DR; ICCARRE, en Intermittence, en Cycles Courts, les AntiRétroviraux Restent efficaces; LPV, Lopinavir; INNTI, inhibiteur non nucléosidiques de la Transcriptase Inverse; INTI, inhibiteur analogue nucléosidique de de la Transcriptase Inverse; NVP, la Nevirapine; PD-1, la mort cellulaire programmée 1; PE, la phycoérythrine; PI (ou IP), un inhibiteur de la protéase du VIH-1; RAL, le Raltegravir; SOD, dose quotidienne sous-optimale; TRIO : Raltegravir plus Etravirine et Darunavir/Ritonavir ; WT : de type sauvage. [NdT : EDTA : ethylene-diamine-tetra-acetic est un anticoagulant de laboratoire]

INTRODUCTION



La Thérapie antirétrovirale (ARV) Combinée (ART), résultant en l’indétectabilité du VIH plasmatique, a radicalement modifié la morbidité et la mortalité chez les patients HIV, tout en abrogeant essentiellement la transmission muqueuse du virus du sida au partenaire non infecté (2, 3). Pourtant, sous traitement efficace ou un traitement antirétroviral hautement actif (HAART), le VIH persiste en tant qu’ADN proviral, formant un réservoir latent dans les cellules T CD4 + mémoire au repos depuis le moment de l’infection primaire au VIH (4 - 6), récalcitrant à la thérapie antivirale actuelle. Tant qu'une fraction de ces cellules latentes infectées, transportant des provirus compétents à la réplication et inductibles, est maintenue pendant toute la durée de vie du patient, par la prolifération des cellules T mémoire infectés, ou par leur l'expansion clonale intermittente, induite par antigènes (7-9), la réactivation peut raviver l'activité systémique de VIH à tout moment, ce qui empêche la guérison permanente ou son équivalent fonctionnel: une rémission durable virale lors de la cessation antiviral. En conséquence, les recommandations antivirales ont exigé une adhérence optimale d’au moins 95% à sept jours par semaine de thérapie antivirale, vu qu’une adhérence plus relâchée a, dans le passé, prédit de moins bons résultats (10 - 12). Pourtant, la doctrine de traitement ininterrompu a été quelque peu contredite par une étude historiquement marquante, dans laquelle 8 patients ont maintenu un contrôle optimal de leur VIH sur une période d’ 1 an en mode 7 jours AVEC / 7 jours SANS du régime antiviral hebdomadaire(13).
Encouragés par ces résultats, qui ont également souligné l'obligation des médecins d'adapter les prescriptions afin de ne pas sur-traiter le patient (14), en 2003, nous avons demandé à nos patients volontaires si elles étaient prêts à prendre leur traitement antiviral de 6, 5 et 4 jours par semaine tout en ayant leur charge virale VIH soigneusement surveillés. Ayant observé l'efficacité de ces traitements intermittents, nous sommes allés à un traitement de 3 jours par semaine et finalement réduit à 2 et 1 jour par semaine. Le présent rapport consolide et ajoute à notre rapport sur 48 patients (1), étendu ici à 94 patients sous traitement ARV, intermittent, 4 jours par semaine ou moins pour 6 mois à 9 ans, agrégeant 420 années de traitement intermittent pour 173 semaines de traitement en moyenne (médiane, 142 semaines de traitement) par patient.

MATÉRIAUX ET MÉTHODES



Les patients et les régimes de traitement hebdomadaire.

Les prescriptions pour le traitement de maintenance intermittente ont été écrites par l'un de nous (JL) à l'hôpital Raymond-Poincaré (Garches, France). Cela a été fait sous la supervision du Comité d'éthique de notre institution en conformité avec l'article VIII bis du Code français de déontologie, ce qui rend les prescripteurs responsables de prescriptions hors AMM, accordés sous condition de précédents scientifiques. Les patients bénévoles ont reçu des informations écrites sur la nature exploratoire de la proposition à laquelle ont consenti par écrit. Sur les 115 patients ambulatoires fréquentant notre clinique, le traitement d'entretien intermittent a été soutenue, pendant au moins 6 mois, chez 94 bénévoles. Avant d'entrer dans la période de maintenance discontinue, tous les patients avaient été en thérapie suppressive continue avec des combinaisons ARV triples ou quadruples 7 jours par semaine de traitement, permettant un nombre de copies ARN VIH plasmatique < 50 /mL, pendant 5 mois ou plus. Sur 126 épisodes de traitement, 94 patients ont sauté la prise de médicaments antiviraux chaque vendredi, samedi et dimanche. Quarante-sept des 94 avaient une phase intermédiaire à cinq jours AVC / 2 jours SANS, sur plus de 2626 semaines cumulées, comme indiqué précédemment (1); 47 patients ont réduit leurs apports hebdomadaires de médecine directement à 4 jours sur 7. Sur 111 épisodes de traitement, 84 patients ont subi un traitement de 3 jours par semaine. Sur 87 épisodes de traitement, 66 patients ont subi un traitement, 2 jours consécutifs par semaine. Sur 14 épisodes de traitement, 12 patients ont subi un traitement un jour par semaine. À chaque étape de traitement intermittent, 2 ou plus mesures de la charge virale plasmatique (typiquement 2 - 4 mois d'intervalle) avait montré une charge virale en dessous du seuil de détection de 50 copie avant de poursuivre plus avant.

Suivi de virémie VIH, et comptage lymphocytaire

L'état de la réplication du VIH dans le plasma a été surveillé par une moyenne de quatre échantillons par an, tirée du patient juste avant la reprise du traitement intermittent. Pour ceux qui étaient à 2 jours par semaine, la virémie plasmatique a été vérifiée chaque 8 à 10 sem. Pour ceux sur un 1 jour par semaine régime, les charges virale VIH ont été obtenues toutes les deux semaines. L’ARN viral plasmatique a été mesuré par le test Amplicor HIV-1 (Roche Diagnostics Gmbh, Mannheim, Allemagne), suivie de Cobas AmpliPrep / Cobas TaqMan test VIH-1 (Roche Diagnostics Gmbh). Le rebond de VIH plasmatique, à plus de 50 copies / ml sur 2 doses consécutives à un mois, définissent l’échappement viral, incitant à un réajustement de traitement. Enumération et des sous-types lymphocytaires sanguins ont été analysés sur le sang frais avec ajout d’EDTA, avant le traitement et à divers moments sous traitement, par l'utilisation d'un système automatisé cytofluorométrique (Beckman Coulter, Fullerton, CA, USA). Les globules blancs absolus et les pourcentages relatifs au sein des lymphocytes ont été déterminés avec un compteur automatisé Beckman Coulter.

Combinaisons de médicaments antiviraux

Les trithérapies, standard, prévues pour 4, 3 et 2 jours par semaines de traitement, se composent d’une paire (parmi 6) d'inhibiteurs analogues de nucléoside de la transcriptase inverse nucléoside (INTI), constituant la base de construction, à laquelle on ajoute soit un IP (inhibiteur de protéase) soit un INNTI (inhibiteur non-nucléoside de la transcriptase inverse). Pour la paire d’INTI, on a exclu les analogues de la thymidine [NdT ex : ZDV, AZT] et on a choisi, parmi les paires Emtricitabine + Tenofovir [NdT ex : Truvada]; Emtricitabine + didanosine; Emtricitabine + Abacavir; Abacavir + Tenofovir; Didanosine + Abacavir; ou didanosine + Tenofovir, listées ici dans l’ordre de nos préférences. Là où il est fait usage d’un IP, on a choisi parmi les IP suivant, tous boostés par le Ritonavir, 800 mg Lopinavir (LPV); Atazanavir 300 mg; Amprenavir 1200 mg; 600 - 800 mg de Darunavir; ou 400 mg d'Atazanavir (lui, non boosté), listés ici par ordre de nos préférences. Là où il est fait usage d’un INNTI on a choisi Efavirenz (EFV), avec une préférence par rapport à l'Etravirine (ETV) ; on a exclu la Nevirapine (NVP). [NdT : le combo INNTI, de base, est donc préférentiellement Atripla]

Les quadrithérapies, moins classiques, prévues pour les traitements à 4, 3, 2 et 1 jour par semaine, sont composées de 1 INNTI (choisi parmi trois) et d’une triplette composée de 3 INTI. Pour la triplette d’INTI on a choisi parmi (listés dans l’ordre de nos préférences) : Emtricitabine + Tenofovir + didanosine; Emtricitabine + Tenofovir + Abacavir; ou didanosine + Abacavir + Tenofovir. Pour l’INNTI on a choisi parmi (listés dans l’ordre de nos préférences) NVP (400 mg), EFV (600 mg ou moins), ou ETV (400 mg).

Pour les quelques cas où il a été fait usage de l’inhibiteur de l'intégrase Raltegravir (RAL) [NdT : Isentress] , dans des rythmes de 4 ou 3 jours par semaine, on lui a ajouté ETV (INNTI) + 1 IP/ Ritonavir (15), chez 5 patients; ETV + 2 ou 3 INTI, chez 4 patients; L'Emtricitabine + Tenofovir (INTI), chez 3 patients; L'Emtricitabine + Tenofovir + didanosine (INTI) chez 4 patients; ou le Ritonavir LPV (PI) + didanosine (INTI) chez 1 patient. Nos prescriptions recommandent de prendre les médicaments en une seule fois, les jours de prise, de préférence au coucher. Les compositions d’antiviraux, chez un patient, peuvent avoir changé 1 ou plusieurs fois, à cause des effets secondaires indésirables, une nouvelle combinaison de médicaments prometteurs, ou les préférences des patients (16).

Génotypes de VIH-1

Pour le génotypage, on a utilisé le Kit de Génotypage TRUGENE VIH-1 (Siemens, Munich, Allemagne), selon les spécifications du fabricant. L’amplification des virus ont été faites à partir d'un échantillon de plasma congelés, archivés, obtenu, trois mois avant la période de traitement de 7 jours; ou en cas d'échappement viral > 500 copies / ml; ou quelques semaines après, en cas d’interruption momentanée de la thérapie antivirale. HIV, archivés, acquis par des échecs thérapeutiques antérieurs Les génotypes, antérieurs à l’entrée dans le traitement en cycle courts, étaient disponibles pour 70 patients. Chez 25 patients, les espèces dominantes VIH sélectionnés dans le cadre de traitements antérieurs portaient des mutations dans le gène Transcriptase Inverse, évocateurs d'une résistance clinique à la Lamivudine / Emtricitabine (n = 25); Abacavir (n = 12); NVP / EFV (n = 12); Tenofovir (n = 9); Didanosine (n = 8); et Zidovudine / Stavudine (n = 7).

Phénotypes de surface lymphocytaire

Le sang fraîchement collecté (EDTA) a été placée sur un gradient de Ficoll-Hypaque, et la fraction mononuclées a été isolé, lavé, et conservé, congelé dans l'azote liquide, dans le cadre de notre archivage clinique habituel. Les mAb conjugués ont été fournis chez Beckman-Coulter [-domaine extracellulaire marqués CD3, CD4-phycoérythrine (PE)-Cy5, CD45RA-FITC, CD38-PE, antigènes des leucocytes humains (HLA) -DR-PE], chez Becton Dickinson (San Diego CA, USA; CCR7-PE-Cy7), et BioLegend [San Diego, CA, USA; marqueurs de mort cellulaire programmée 1 (PD-1)-PE]. Les échantillons de cellules congelées ont été décongelés, lavés et colorés avec des combinaisons colorantes pré-mélangés pour 5 d'anticorps pertinents durant 15 min. Les anticorps à CD3, CD4, CD45RA et CCR7 caractérisent les sous-populations lymphocytaires pertinentes; le cinquième anticorps PD-1-PE, CD38-PE, ou HLA-DR-PE marque l’activation lymphocytaire. Les cellules négatives au CD4 constituant la population CD8. Un instrument Cytomics FC500, avec logiciel CellQuest (Beckman Coulter) a été utilisé pour l'analyse. Les marqueurs d'activation cellulaire (molécules CD38, HLA-DR, PD-1 sur la surface des cellules vivantes de type T ont été énumérées) après étalonnage avec des perles QuantiBRITE (17). Les comptages des Lymphocytes T mémoires ont été déduits à partir de cellules n’exprimant pas un phénotype naïf. Par conséquent, les sous-populations lymphocytaires ont été caractérisés comme suit: cellules T CD4 + totales : CD3 + CD4 +; Lymphocytes T CD4 mémoire effecteurs différenciées terminalement : CD3 + CD4 + CD45RA + CCR7-; Lymphocytes T CD4 naïfs : CD3 + CD4 + CD45RA + CCR7 +; CD4 mémoire effecteurs : CD3 + CD4 + CD45RA- CCR7-; CD4 mémoire centrale : CD3 + CD4 + CD45RA - CCR7 +; nombre total de cellules T CD8 + : CD3 + CD4- ; T CD8 mémoire effecteurs différenciées terminalement : CD3 + CD4 - CD45RA + CCR7 -; CD8 naïfs : CD3 + CD4 - CD45RA + CCR7 + ; CD8 mémoire effecteurs : CD3 + CD4- CD45RA - CCR7- ; CD8 mémoire centrale : CD3 + CD4 - CD45RA - CCR7 +.

Quantifier l'ADN VIH-1 associé à une cellule

En bref (18), la quantification a été réalisée par PCR en temps réel par l'utilisation de sondes TaqMan sur un instrument LightCycler (Roche Diagnostics, Meylan, France). Le nombre total de copies d'ADN VIH-1 a été déterminée sur des molécules d'ADN viral qui ont atteint le deuxième transfert de brin de TI (transcriptase inverse) par utilisation d'amorces qui hybrident dans la région U5 de la répétition longue terminale et à l'extrémité 5’ du gène gag. Le nombre total de copies ADN-VIH1 étaient déterminées par référence à une courbe standard, préparée par amplification de quantités allant de 10 à 100.000 copies d'ADN VIH cloné.

RÉSULTATS



Les caractéristiques des patients à l'inclusion

Table1



Les 94 volontaires faisaient partie d'une cohorte de patients, suivis en ambulatoire, pour une infection par le VIH-1, sur une période moyenne de 17 ans (tableau 1). 59 patients avaient vécu un ou plusieurs évènements cliniques ou immunologiques, de la classification SIDA. Le Nadir de T-CD4 [NdT point le plus bas connu], dans le sang, était < 200 /mL chez 55 patients (58% des patients) et < 100 cellules / ml chez 26 patients (27%). Le zénith [NdT point le plus haut connu] de charge virale plasmatique, exprimés en copies par millilitre, avant traitement était supérieur à 100,000 chez 75 patients (80%). 71 patients (75%) avaient précédemment suivi de traitements antiviraux classiques (1 - 9 épisodes) que de nombreux patients avaient arrêté un certain temps. Seuls 17 patients ont eu leur premier traitement d'attaque, 7 jours par semaine, avant de commencer la thérapie d'entretien discontinu. Tous les 94 patients sont passés par une phase de traitement continu à 7 jours par semaine, de 5 à 75 mois, sous diverses combinaisons triples ou quadruples avant de commencer le traitement de maintenance en cycle court. En figure 1,des exemples de patients, sous intermittente en cycles courts prudents, montrent comment les ARV peuvent conserver efficacité (ICCARRE). Figure 1(A – D)



Figure 1. Suivi CD4 et charge virale sur 4 patients sous traitement de maintenance (ICCARRE).

Traitement intermittent de 4 j. / semaine: Performances antivirales, toutes combinaisons

Le VIH a été contrôlé de façon optimale, sans échecs, dans 160 tentatives faites pour un total de 8164 semaines de traitement intermittent, chez 94 patients sous des trithérapies standards (63% des 4 j./s.), des quadrithérapies, moins classiques, ciblant la Transcriptase Inverse (25%), ou des tri ou quadri thérapies à base RAL (11%, Fig 2). Les trithérapies standard combinent 2 INTI à un IP dans 50% des prescriptions à ce niveau d’intermittence ou à un INNTI, principalement EFV (36% de toutes les combinaisons triples standards prescrits à ce niveau). Les quadrithérapies, ciblant la Transcriptase Inverse, associent 3 INTI à 1 INNTI de base, dans 72% des cas la base INNTI fut la Nevirapine NVP. Le Raltegravir, lui, a été combiné à un IP boosté + 1 INNTI, principalement ETV [comme dans l’essai TRIO (15)], dans 59% des prescriptions avec cet inhibiteur d'intégrase.

Cycles ultra courts à 3, 2 ou 1 j. /s : performances antivirales et toutes les combinaisons

En trois jours [NdT consécutifs] par semaine, la super intermittence a été faite sur plus de 115 épisodes, le maintien optimale de l'efficacité est observé 5694 semaines de traitement chez 88 patients (Tableaux 2 et 3). Le VIH a échappé au contrôle dans 10 cas, soit un taux de 9,2 par 100 années de traitement hautement intermittent. A deux jours par semaine, la thérapie de super intermittente a été faite sur plus de 74 épisodes et maintenus l’efficacité chez 66 patients sur plus de 7176 semaines de traitement, avec un rebond viral sur 7 cas soit un taux de 5 échappement par 100 années de traitement super-intermittentes. A un jour par semaine, sous thérapie super intermittente, il a été fait plus de 14 tentatives avec 12 volontaires ; le VIH fut maintenu sous contrôle sur 851 semaines de traitement, avec seulement 1 échec, soit un taux de 6 échappements par 100 années de traitement super-intermittents, ce qui a mis un terme à notre programme en 1 jour par semaine régime (à l'exception de 5 volontaires, déterminés, à leur gré).

Au total, les régimes de traitement super-intermittents ont cumulé 13728 semaines de traitement au coût global de 7 échappements par 100 années de traitement super-intermittents

Cycles ultra courts 3, 2, ou 1 j. / s. Performance antivirale selon le choix du médicament.

Sur trithérapie standard, en 3 et 2 jours par semaine, respectivement, 46 patients sur 48 occasions, le VIH a été contrôlé de façon optimale sur 3328 semaines de traitement, interrompues par deux échecs, soit trois échappements par 100 années de traitement super-intermittentes (tableaux 2 et 3). En outre, sous quadrithérapie, ciblant la transcriptase inverse, prises 3, 2 et 1 jour par semaine par 60, 60, et 12 patients sur 57, 76, et 14 fois, respectivement, le VIH a été entièrement contrôlé plus de 10 192 semaines de traitement, interrompues par 6 + 7 + 1 échappements sur 3, 2 et 1 jour par semaine, respectivement, soit donc un taux d'échec global de 7 par 100 années de traitement super-intermittentes, sous de telles combinaisons. En revanche, sur des combinaisons à base anti-intégrase [NdT RAL : Isentress] donnés trois jours par semaine à 9 patients pour 185 semaines de traitement, le VIH a finalement rebondi chez 3 des 3 patients sous RAL + 2 INTI, provoquant des taux d'échappement virale élevé, dissuasif, dans cette combinaison à base anti-intégrase, soit 84 par 100 années de traitement super-intermittents [NdT : Isentress avait été prescrit à 400 mg (1 comprimé) au lieu du dosage normal de 800 mg (2 comprimés)/J. …]

Echappement sous traitement super intermittent: Circonstances contextuelles et résultats

Le VIH s’échappe à cause de bourdes (ou erreurs) du médecin ou du patient

Sur les 18 épisodes d'évasion virales rencontrées à 3, 2 et 1 jour par semaine de traitement, 14 ont eu lieu dans un contexte de trois circonstances étiologiques plausibles avec un rôle plausible dans les résultats : 1) vis à vis, des virus résistants dus à des échecs thérapeutiques passés (chez les patients 1, 2, 3, 4a, 4b et 6); 2) une prescription en dessous de la dose quotidienne recommandée (dans les 4a et 6, les patients 4 et 6 cumulaient archivage de résistance et de dosage sub-optimale lorsque le VIH échappé sur un schéma 3 et 2 jours par semaine): RAL : 400 mg une fois par jour au lieu de 400 mg deux fois par jour (patients 4a, 10 et 11a), NVP : 200 mg par jour au lieu de 400 mg (patient 6) ; ETV idem (patient 7) ; LPV : 400 mg de en une dose journalière au lieu de de 800 mg en deux prises (patients 8); et 3) le patient 9 échoué malgré une dose complète de son association à base d'ETV, après avoir développé une stéatorrhée clinique [NdT selles grasses], conséquence d'un régime riche en fibres carbo-hydratées insolubles, entraînant la mauvaise absorption de l’INNTI, liposoluble, en question.(19-21). Des effets adverses aiguës au traitement et / ou de suivi ont été notés chez les patients 11b, 13 et 14 (voir les tableaux 2 et 3).



Figure 2. Thérapie de maintenance intermittente 4 jours par semaine chez 94 patients. PI = inhibiteur de protéase; TRIO : voir essai TRIO)

Échappement sans aucun contexte étiologique particulier

Sur les 49 patients, sous notre thérapie favorite, à base de NVP, prises sur 6916 semaines de traitement, le VIH échappé, chez 4 patients, pour des raisons autres que des circonstances isolables décrits ci-dessus mais une faiblesse intrinsèque de cette combinaison. Les patients 15, 16 et 17 en étaient à 2 j. par semaine, et le patient 18 en était à 1 jour/semaine. Ceci donne un taux de 2,2 échecs intrinsèques par 100 années de traitement super-intermittents.



TABLEAU 2. Cycles fortement intermittents (3 jours) / ultra (2 jours) / hyper (1 jour)



TABLEAU 3.Échappements sous traitement super intermittente: contexte et résultats

Échappements viraux sous traitement intermittent: quelle issue ?

Sur les 18 échappements, des virus VIH portant des mutations de résistance nouvellement acquises sont apparus dans 11 cas avec une mutation au NTRIs (patients 4a, 8, 10, et 11a) ou à INNTI (patients 18 et 19; tableau 3), deux mutations aux INTI et INNTI (patients 11b, 16, et 17), 3 mutations (patients 9 et 18), et 5 mutations (15 patients). Tous les mutants échappés ont été contrés efficacement en repassant à 7 jours par semaine, sous tri ou quadrithérapies de 2 ième ligne, dont la composition a été choisie pour contourner les mutations apparues. Six mois après une période de retour à sept jours par semaine, les patients ont repris, avec succès, des schémas de maintenance par cycle court, (voir le tableau 3, la colonne : génotype du VIH à l'échappement viral), pour finalement atteindre , en cycle court: 5 jours par semaine (du patient 14), quatre jours par semaine ( les patients 1, 2, 6 et 13), 3 jours par semaine (patients 4a et 7), ou 2 jours par semaine (patients 8, 9, 10 et 11a). Comme mentionné plus loin, dans notre chapitre discussion, les taux d'échappement à 3, 2 ou 1 jour par semaine sont du similaires à ceux rapportés dans la plupart des études de maintenance du traitement en 7/7 (1 - 21).

Marqueurs d'activation lymphocytaire et traitement de maintenance en cycle court



TABLEAU 4. Marqueurs de surface cellulaire de l'activation des lymphocytes avant / sous traitement de maintenance en cycle court



Des mAb fluorescents à CD3, CD4, CD8, CD38, HLA-DR, et aux protéines de surface PD-1, évocatrices d'un processus "d'activation continue", ont été appliquées à des échantillons congelés cellules sanguines mononuclées fraiches. Ceux-ci ont été obtenus avant le traitement; lors du traitement à sept jours par semaine; lors du traitement intermittent de 4 jours par semaine; et à trois, deux ou un jour par semaine et ont été stockées dans notre échantillothèque (tableau 4). L’évaluation, par fluorocytométrie, des 5 sous-populations lymphocytaires les plus représentatives est présentées dans le tableau 5. Avant le traitement ARV, les niveaux d'expression à la surface cellulaire étaient entre 2 à 10 fois supérieurs à ceux de sujets témoins séronégatifs. Sous traitement continu chez les patients, les niveaux ont chuté entre 0,6 et 5 fois dans sous-populations CD8 + ou CD4 +, respectivement. Sous traitement intermittent, le niveau d'activation cellulaire s’est calmé davantage (CD38) ou restés aussi faibles et stables (HLA-DR, DP-1) comparativement à 56 patients (d’une cohorte locale, indépendante) eux m^mes sous traitement continu en 7/7 pour une période médiane équivalente (voir légende du tableau 5).

ADN viral cellulaire et traitement de maintenance en cycle court

L’ADN proviral a été extrait de cellules mononuclées sanguines fraiches congelées et provenant de patients au cours des années de suivi et conservées congelées fortement dans notre échantillothèque de cellules vivantes (tableau 5). Avant le traitement antiviral, l'ADN proviral se situait à des niveaux moyens élevés par rapport aux autres cohortes publiées (22); sous traitement continu, sept jours par semaine, les niveaux ont chuté de 70 à 75%, diminuant encore ou restant faibles et stables sous traitement en cycle court à 20% des valeurs d’avant traitement antiretroviral.



DISCUSSION



Des niveaux élevés d'observance du traitement ARV ont généralement été jugé nécessaire pour une réponse optimale, comme la probabilité de suppression virale à long terme suit statistiquement l’adhérence (presque) parfaite au 7J/ par semaine (23 - 25). Toutefois, une vie entière sous HAART, avec ses contraintes physiologiques et psychologiques, ces toxicités attenantes, la flambée des coûts, et les défis que pose une adhérence sans relâche, sur le long terme (26 - 28) nous invite à alléger le traitement.

ICCARRE quatre jours par semaine de traitement: pas un seul échappement

Notre étude des courts intermittents cycles de traitement antiviral de 4 jours par semaine [1 jour de moins que le schéma 5/7 administré précédemment (29)] est tombée sur une pépite: 94 patients ont eu un traitement intermittent pour les 157 ans cumulés, soit 87 semaines de traitement par patient, 63 patients ayant dépassé 2,5 années de traitement en cycle court. Il convient de noter que, malgré des virus résistants archivés (dû à des échecs passés) chez 25 patients ou l'administration de la moitié de la dose quotidienne recommandée chez 11 patients, il n'y a pas eu le moindre échappement sur 8164 semaines. En moyenne le patient a bénéficié de 262 / jours sans médicament et sans virus. Le traitement à 4 jours par semaine a ôté 40% par rapport à la sur médication actuelle, et, il est conforme à l'obligation éthique d'ajuster le traitement médicamenteux à la juste quantité nécessaire pour obtenir les meilleurs résultats.

Une majorité de patients actuellement traitement antirétroviral efficace, 7 jours par semaine, devrait bénéficier d’ICCARRE en quatre jours par semaine.

Nos porteurs de VIH, de long terme, infectées en moyenne depuis 17 ans, en sont venu à la thérapie de maintenance en cycle court après de longs antécédents médicaux incluant : des évènements SIDA , de faibles CD4, une charge virale avant prétraitement élevée, des échecs thérapeutiques dernières, archivés HIVs résistants, un forte densité des marqueurs d’activation cellulaire, et, des niveaux élevé d'ADN proviral (chez 6 patients qui ont pratiqué avec succès le traitement en 2 ou 1 jour par semaine sur 825 semaines, l'ADN proviral, à l’initiation du traitement antirétroviral, était à une moyenne, élevée, de 6500 copies / million de cellules), ce dernier ayant réputation à être prédictif de l’échec thérapeutique (30 - 32). La dispersion même et la vulnérabilité d'ensemble de cet échantillon non-sélectif de patients laisse présager une applicabilité du rythme 4/7 pour beaucoup, si ce n'est toutes les personnes, stables, sous cART; au demeurant à l'exclusion des patients dont les virus aux résistances multiples empêcheraient une combinaison de secours avec 2 ARVs synergétiques, au cas où ICCARRE leur ferait défaut. De même, les patients qui, sans motif, négligent leurs prises d’ARV ou le suivi médical ne doivent pas être inclus (33).

Traitement Super intermittent, 3, 2 et 1 j./s. travail en cours, exigeant de la prudence

Chez 84 patients, les ARV ont été réduits à 3 jours par semaine pendant 70 semaines en moyenne et on a rencontrés 10 échappements; chez 66 patients, le traitement a été réduit à 2 jours par semaine sur 109 semaines en moyenne, rencontrant 7 échappements; 12 patients ont fait 1 jour par semaine sur 71 semaines, rencontrant 1 échappement (tableaux 2 et 3). Au total, plus de 264 années de traitement de maintenance en cycle court, le VIH a échappé au contrôle dans 18 cas, soit un montant de 7 échappements par 100 années de traitement à cycle très court, en concordance avec le taux d’échappements noté dans un certain nombre de traitement en 7 jours par semaine (34 au 44), et, même inférieur à la monothérapie , en continu 7/7, sous IP (45-48). En ligne avec la nature exploratoire de nos prescriptions, 14 des 18 évasions pourraient raisonnablement être liés à des prescriptions inadaptées ou à des effets secondaires indésirables (tableau 3). Si des combinaisons appropriées et un suivi adéquat avaient été la règle, les taux inhérents à la faiblesse antivirale intrinsèque du régime super intermittent tomberaient à 1,5 par 100 années de traitement, en ligne ce que l’on obtient avec les traitements continus, 7/7, standard et bien mieux que ce que l’on obtient avec les monothérapies IP (Inhibiteur de protéase).

Echappement : Issues thérapeutiques

Sous traitement super-intermittent, 12 patients ont vu leurs HIV rebondir, avec des mutations nouvellement acquises, portant atteinte à l’efficacité des INTIs chez le patient 4, des INNTIs chez les patients 7 et 9, ou les deux chez les patients 6, 8, 12, et 13. Le traitement antiviral a donc été momentanément interrompu chez les patients 5, 6, 8, 11, 12, et 13 pour 6 mois ou plus dans une tentative de "noyer" le VIH, récemment muté, sous un flot de VIH sauvage (49, 50). Par conséquent, les patients 5, 8 et 13 purent reprendre un traitement d’attaque, sept jours par semaine, avec des médicaments qu’on aurait autrement jugés inefficaces contre le virus mutant au moment d'évasion. [Le fait que les combinaisons, ainsi reprises, soit efficace chez le patient 8 (en 7/7) le patient 5 (en 4/7) ou le patient 13 (en 3/7), avec d'un ou plusieurs composants antiviraux que le génotypage, du virus mutant, avant l’interruption thérapeutique [NdT = vacances = interruption longue (ce n'est pas la pause du cycle court)], eut autrement exclus comme "non adéquat" soutient l'idée que les espèces mutantes ont bel et bien été fonctionnellement "lavées".] ; Le patient 8, dont le virus émergent avait acquis quatre mutations de novo, a interrompu le traitement antiviral pendant 3 mois. Ensuite, il a repris sous une trithérapie viralement efficace comprenant deux composants antiviraux, que le génotype aurait jugé inefficaces sur le mutant échappé.]. Dans tous les 18 cas, avec des trithérapies appropriées, en sept jours par semaine, les charges virales sont redevenues indétectables; 11 des 18 patients ont, depuis, entrepris une deuxième session d’ ICCARRE, en baissant à 4 jours par semaine (patients 1, 2, 6 et 13), 3 jours par semaine (patients 3, 4a, 7 et 9), ou 2 jours par semaine (patients 2, 8, 10 et 11a), pour une moyenne 82 semaines , à ce jour (tableau 3, colonne génotype du VIH au moment de l'échappement viral).

A noter que les souches résistantes archivées, qui ont finalement refait surface à 3 jours par semaine (patients 1, 2, 3, 4a, et 4b) ou à deux jours par semaine (patients 5 et 11), avaient été sous contrôle [NdT maintenues à < 50] à l’étape précédente de 4 jours par semaine, sur la même combinaison, qui se révéla inefficace à une intermittence plus poussée. Cela souligne la sécurité du 4/7, sous tous les types de combinaisons prescrites, y compris celles qui s’avérèrent sub-optimale à une intermittence plus poussée. (À l'inverse, compte tenu du taux d'échec 84/100 avec des combinaisons à base RAL donnés 3 jours par semaine et jusqu'à approfondissement du sujet, les combinaisons à base de cet inhibiteur de l'intégrase ne peuvent pas être recommandés pour ICCARRE.)

N’importe quelle thérapie ne convient pas nécessairement aux cycles courts

Dans le cadre de traitement en super intermittence, 20 des 25 patients porteurs de VIH mutants, archivés, commencèrent des combinaisons antivirales, qui furent efficaces contre le virus résistant avec une moyenne de 2,9 composants fonctionnellement efficaces, et aucun échappement s’en est suivi. En revanche, chez 5 patients pour lesquels la sélection de médicaments antiviraux fournissait moins de deux antiviraux efficaces fonctionnellement (<2), le mutant VIH s’est finalement échappé en 3/7 ou 2/7.

[L’apparente nécessité de combinaisons d'antiviraux ayant plus de 2 molécules efficaces est à mettre en regard de la faiblesse des monothérapies de maintenance sous IP bootées et des échecs, dès l’initiation, des thérapeutiques à composition réduite (référencé).] Quels que soient les conditions requises, physiologiques ou pharmacologiques sous-jacentes, les combinaisons, comprenant moins de 3 (<3) molécules fonctionnellement additives ou de potentialisation, ne devraient pas être considérées pour la maintenance en intermittence, en cycle court, en dessous de 4 jours par semaine.

Les schémas hyper-intermittents, de 2 et 1 jour par semaine, sous une quadrithérapie, ciblant la transcriptase inverse, à base de NVP, s’est avérée sûre et efficace sur une moyenne de 140 semaines de traitement chez 45 des 49 patients. Pourtant, sur ces 4 dernières années on a observé un échec par an, de façon inattendue sous cette combinaison, et donc, nous avons exhorté les patients concernés revenir de 2 jours à pas moins de trois jours par semaine jusqu'à ce que des marqueurs prédictifs, d'échec ou de succès, de l’hyper intermittence soient disponibles en utilisation clinique. La quantification pharmacologique des médicaments antiviraux présent dans les cellules mononuclées [NdT …et non pas dans le plasma] de patients sous traitement intermittent pourrait un jour aider à résoudre un tel problème (51).

ICCARRE : une réfutation du dogme de ne jamais donner moins qu’en 7 / 7

Les traitements en cycles courts ont vu le jour sur la base, factuelle, que le système lymphoïde des patients sous HAART, serait revenu à un état de repos, désactivé (52), moins favorable à la réplication du VIH (53 - 55). Ceci et la réduction marquée de la charge infectieuse devrait prolonger le retard à l’allumage entre l'interruption du traitement et le rebond du VIH. En effet, en cas d’arrêt prolongé du traitement, le VIH reste sous couvert, pour 1 à 3 jours pour une interruption en début de traitement, et pour 7 jours et plus, pour une interruption au cours d’une phase stable d’un traitement efficace (56 - 58). Ces altérations physiopathologiques ont servi de base pour l’essai d’un traitement 7 jours AVEC / 7 jours SANS, lancé par Dybul et al. (13). Le VIH n'avait pas rebondi au cours de 24 périodes sans traitement, chez 8 patients ; ceci a conduit les enquêteurs à répéter leur exploit, avec succès, en 2004, avec d'autres trithérapies (59). Pourtant, suivant en cela des rapports, moins favorables, provenant de diverses sources (60 - 62), le navire amiral se retira, insistant sur un risque d'échec significativement accru avec des interruptions de traitement au-delà de 2 jours (63). Nonobstant ce retournement, nos 94 participants, sélectionnés à partir d'une petite cohorte de patients ambulatoires, bénéficièrent d'un traitement en cycle court 4 jours par semaine et moins, tout en gardant sous contrôle le VIH, sur une période moyenne de 4,2 ans de traitement en cycle court, par patient. Mis à part des cas confirmé d’échappement, il n'y a eu aucun signe d'activité, de novo, du VIH dans ICCARRE, à en juger par les charges virales successives, des marqueurs d’activation, sempiternellement stables ou en diminution, et, un ADN proviral, décompté dans les cellules sanguines mononuclées, pas sensiblement différent de celui de patients sous traitement en continu sur des durées de traitement similaires (tableau 5). Les CD4 sanguins ont continué leurs augmentations relativement à la période d’avant l’intermittence, passant d'une moyenne de 513 à 646 / ml. Le tissu lymphoïde s’est également amélioré, comme on le voit dans les proportions croissantes de patients dont le ratio CD4 / CD8 est supérieur à 1 (>1), proportion passant de 7% sous thérapie continue à 27% sous ICCARRE. Trois patients infectés par le virus de l'hépatite C recevant des traitements discontinus anti-VIH, 4 jours par semaine pour 1 patient ou deux jours par semaine pour 2 patients, ont été guéris de leurs infections du foie (sur un ribavirine / IFN pégylé en bithérapie, parfois renforcée par l’érythropoïétine recombinante). Sur une note particulièrement réjouissante, 6 couples séro-discordants, dans lesquels le partenaire séropositif était sous traitement en cycle court, 4 jours par semaine ou moins, ont conçus [NdT par la voie naturelle] et ont donné naissance à 10 bébés, sans VIH, le parent séronégatif étant resté, de son coté, séronégatif.

À une époque où seulement 25% des séropositifs, aux États-Unis, ont réussi à remonter la cascade de soins, telle qu’elle est à ce jour, pour atteindre une charge virale indétectable (64), rendre la trithérapie plus attrayante et moins contraignante, avec la diminution de la toxicité pour améliorer l'acceptabilité, tout en maintenant l’efficacité antivirale, est exactement ce que les prescripteurs espéraient qu'ils pouvaient accomplir depuis les premières années de la trithérapie. Pourtant, on ne pourra pas choisir n’importe quelle simplification; la réduction de la trithérapie à une bithérapie, comme traitement d'entretien, 7 jours par semaine, une fois échoué radicalement (65 - 68), et monothérapies sous IP , boosté au Ritonavir, 7 jours par semaine, doivent encore faire leur preuves, virologiquement, face à (45 - 48) à la trithérapie normale actuelle (34 - 44).

Conclusions



En réduisant la sur médication de 40 - 85%, ICCARRE a offert, en moyenne, 3 années de rémission [NdT équivalente], sans médicament et sans virus, par patient, économisant ainsi environ 3 millions d’Euros pour seulement 94 patients au prix de de 2,2 échecs antiviraux intrinsèques par 100 années de traitement en cycle très court à 1 et 2 jours. En outre, il convient de souligner à nouveau, sous 4 jours/semaine, il n'y a pas eu le moindre échappement viral, chez les 94 patients. Sur 10 ans, éviter la sur médication, inutile, équivaudrait à une économie de 4 années sans trithérapie et sans virus.

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