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Essai Clinique 5/7 BREATHER

Essai Clinique 5/7 BREATHER



Alerte Info (26/06/2016): Les résultats de l'essai BREATHER (5/7 chez les 8-24 ans avec bras comparateur (200 patients) est publié dans The lancet HIV Bingo!
Note du 26/06/2016: La publication officielle dans The lancet HIV, et une commentaire ici CROI 2015 BREATHER : Présentation et interview

Le 25/02/2015, à CROI 2015, le Dr. Karina Butler a fait une présentation de l’essai BREATHER, puis donné une interview. Les vidéos sont disponibles sur Internet, mais, c’est en anglais… On trouvera ici une transcription et traduction, complète, au mieux de ce que permet la prise de son.


Chronologiquement l’interview a eu lieu après. Ici, elle est proposée en premier de sorte à servir d’introduction et à laisser la présentation en séance, plus technique, en complément, à la fin. Ce document combiné est disponible ici : www.tinyurl.com/CHE-BREATHER

L'essai BREATHER est enregistré sous le numéro NCT01641016; son descriptif est disponible

Transcript of Dr.Butler’s interview


https://www.youtube.com/watch?v=KZsd87G86LE

Transcription de l'interview de Dr. Butler Sur YouTube (en anglais)

P : Bonjour, Je suis Phil. Nous sommes aujourd'hui, avec Karina Butler, qui est Irlandaise, je voudrais vous présenter son étude et lui demander d'abord son affiliation, pour que nous sachions d'où vous venez.



KB: Je présente l'étude pour le compte du réseau Penta. Je suis basée à l’hôpital pour enfants Notre-Dame, de Dublin, en Irlande.

P .: L'étude s’appelle: Breather (Courte pause)

KB: L'étude Breather (Courte pause) ... Oui ... Nous l'avons présenté aujourd'hui. Fondamentalement, Breather (Courte pause) est une étude de stratégie qui a examiné la faisabilité de la thérapie en cycle court, soit 5 jours avec traitement, 2 jours de congé, par rapport à un traitement continu pour les jeunes qui sont stables, indétectables, sous médication antivirale à base d'Efavirenz; donc nous avons regardé des jeunes gens qui sont âgés de 8 à 24 ans, qui constituent un groupe très sélect, au regard de l'excellente adhérence enregistrée; Ils n'ont jamais eu d'échec virologique, et ils auraient pu avoir des médicaments autres, par exemple un IP, et sont alors passés à l'Efavirenz, mais ils ont été virologiquement sous contrôle et puis ils ont été tirés au sort pour recevoir soit un traitement continu, ce qui est la norme, soit un cycle d’une semaine de 5 jours AVEC, suivi de 2 jours SANS, habituellement le week-end, mais parfois d'autres 2 jours, s'il y avait des besoins spécifiques. Notre objectif était de voir si nous pourrions obtenir la même suppression virologique avec ceux qui sont sous thérapie en cycle court par rapport à ceux qui étaient sous thérapie continue.

Et nous avons également examiné une série d'autres paramètres, parce que nous voulions nous assurer qu'il n'y avait pas d'autres indicateurs, même si la charge virale est restée supprimée et il n'y avait aucun dommage ou d'autres conséquences défavorables à la stratégie: nous avons donc mesuré la numération des CD4, nous avons examiné la résistance émergente et une gamme de biomarqueurs dans une sous-étude où nous regardons tous les marqueurs de l'inflammation.



P: avez-vous regardé la concentration de médicament dans le sang ?

KB: c' est une chose que nous avons pas fait à ce jour, mais c'est quelque chose qui pourrait être fait dans l'avenir

P: parce que ... vous avez stocké le sang…

KB: Le sang est stocké, mais, cela n'a pas été mesuré. Fondamentalement, nous nous penchons sur le critère d'évaluation primaire qui est la charge virale, indétectable, c'est à dire, pour nous, est inférieure à 50 copies.

P: et en quoi est-ce différent, parce que vous avez fait allusion à ce qui avait été fait dans le passé ?

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KB : dans le passé, il y avait un certain nombre de différents essais d'interruption de traitement, et, bien sûr, ils ont été arrêtés après que l'étude SMART soit sortie, parce qu'il y avait des préoccupations sur l'inflammation et sur les conséquences néfastes et en fait à des conséquences indésirables prévisibles en termes d'événements cardiovasculaires et que ... Mais, c'était différent, parce que ce qu'ils ont fait, c'est de permettre aux CD4 à descendre jusqu'à un certain niveau mais ils ont permis le rebond viral. Notre étude était différente dans son concept et était basée sur l'exploitation des propriétés de certains médicaments à action longue, et nous sommes restés avec ce médicament pendant toute cette période où la suppression virale ne serait pas perdue. Donc, dans un sens, même si elle était de prendre une pause par rapport à la prise de pilules tous les jours, l'idée était de maintenir le contrôle virologique.

P: vous ne deviez pas avoir à quitter le traitement…

KB: vous ne deviez pas avoir à quitter le traitement, et c'est là la différence entre la présente étude et d'autres études de l'interruption du traitement. Donc, ce fut seulement une thérapie de cycle court, mais, le traitement était là tout le temps.

P: et a été fait, mais il en fait ... mais il y a des gens qui, bien ... peut-être déjà été prennent une sorte de vacances ... [...] Chez des patients dont l’adhérence est avérée, cela semble raisonnable, mais, comment souhaiteriez-vous avancer? Pouvons-nous établir de façon certaine ce qui a été fait, au point que les médecins se sentent à l'aise et puissent prescrire cette stratégie.



KB: bien...Ils le peuvent, mais, vous avez absolument raison quand vous dites que certaines personnes ont déjà fait cela de leur propre gré, mais nous n'en savions pas vraiment les conséquences. Donc, ce qui est très important de savoir, non seulement pour l'Efavirenz, mais peut-être pour les médicaments à l'avenir, qui ont une longue demi-vie qui peuvent être exploitées de cette façon et pour cela, il était important que nous ayons examiné non seulement de la charge virale, mais nous avons regardé au-delà, notamment en termes de ce que les changements inflammatoires pourraient être.

P: Nous avons vu que parfois ce n'est pas consistant et qu'il n'a pas de corrélation avec les autres marqueurs [...]

KB: Et nous devons regarder sur une période de temps plus longue, parce que cette étude, même si elle est très cohérente et très robuste, n'a été étendue que sur une période de 48 semaines. Maintenant, certains ont eu un suivi intermédiaire qui était à 8 semaines, mais nous disposons de données à 48 semaines pour tout le monde. Les enfants qui ont été tirés au sort, la plupart d'entre eux, ont continué et sont effectivement inscrits dans une étude de suivi, qui va se poursuivre pendant deux années et qui va consolider les données que nous avons, et je pense que nous devons nous rappeler que cela est encore un nombre relativement faible de personnes, très sélects, 199, qui étaient avaient une adhérence particulièrement bonne, et certains des commentaires récoltés de participants eux-mêmes étaient très importants, parce que, oui, parfois, ils ne prenaient des pauses qu'ils ne disaient pas aux gens [... ] avant l'étude, mais, parce que quand ils étaient dans l'étude, ils savaient qu'ils devaient être adhérents pour les 5 autres jours par semaine parce qu'ils savaient qu'ils seraient autorisés à ces deux jours SANS.



Donc, l'un des avantages que nous pourrions voir est que l'adhésion globale aurait effectivement été améliorée. L'autre chose est que les jeunes ont dit qu'ils ne pensent pas que cette stratégie sera nécessairement adaptée pour tout le monde. Nous ne sommes certainement pas prêts à aller de l'avant, vers un guide thérapeutique d'utilisation, à ce stade, (6 min 15 sec) et sur une base individuelle, si quelqu'un le fait, ce qui pourrait donner, dans certaines conditions, un certain réconfort, mais cela ne peut être fait que là où il y a une surveillance virologique. Donc individuellement, certaines personnes pourraient être en mesure de le faire, nos données sont robustes, mais assez limitées, nous devons étendre cet ensemble de données et de consolider ce que nous avons fait jusqu'ici.



P: Donc, est-ce vrai que pour les personnes qui se trouvaient en 5 jours de traitement puis 2 jours de congé, il n'a fait aucune différence.

KB: Il ne fait aucune différence, dans les paramètres que nous avons examinés, c'est à dire la charge virale inférieure à 50 copies, et il y a eu le même nombre d'événements: il y a eu 6 événements dans le bras de traitement de cycle court et 7 événements dans le bras de traitement continu, de sorte que la différence de probabilité d'échec était de 1,2%, mais, en fait, en faveur de la thérapie en cycle court. Mais aucune différence globale vraiment. En termes de taux de CD4, il aucune différence et en termes de biomarqueurs, une gamme de 19 biomarqueurs, il n'y avait aucune différence, la seule différence proche de la limite de significativité était dans les D-dimères et c'était en faveur de la thérapie de cycle court.

P: Combien de biomarqueurs avez-vous regardé ?

KB: il y avait un groupe de 19 biomarqueurs

P: Whoooa

K. B : Je ne pourrais pas les énumérer tous, mais c'était un panel très large [...]

KB: il y en avait 19 et le Dr July P[?] réalise une sous-étude et grâce à ce large panel [...]. Ils cherchaient diverses interleukines, la CRP de haute sensibilité, D-dimères, une gamme de marqueurs d'inflammation.



P .: Donc, que pensez-vous que sera la prochaine étape? Vous continuez l'étude, de toute évidence...
KB: La prochaine étape est définitivement le suivi à long terme. Et heureusement, la plupart des personnes inscrites sont heureux de se réinscrire et de continuer, parce que je pense qu'ils ont compris l'importance de cela, donc je pense que dans deux années où nous aurons les résultats de cette prolongation. Et puis la question est de savoir si un essai plus important avec ce type de stratégie doit être pensé, afin d'avoir des résultats plus robustes.

P .: Si vous aviez la possibilité de … si vous avez eu à le faire une fois de plus, comment auriez-vous changé la conception de l'essai, il y a-t-il quelque chose que vous ayez manqué? Ou que vous pensez que vous auriez pu manquer ?

KB: En termes de conception de l'essai, cet essai a été assez long à la base, et une partie de l'objectif est finalement fait, parce que d'abord nous nous concentrions sur l'assurance qu'il y aurait une suppression virale, donc je pense que c'est ce qui a pris du temps. Ce que nous ne savons pas: nous ne savons pas, rétrospectivement, qu'elle était la durée de la suppression virale avant que les enfants ne soient inscrits à l'étude. Nous savons qu'ils ont été supprimés pour plus de 12 mois, mais nous ne savons pas combien de temps ils ont été supprimés; si cela ferait une différence, je ne sais pas. Mais ce sont des données rétrospectives. [...] Que penser de la différence entre les deux groupes qu'était le nombre d'événements CDC C au départ, et il y en avait plus dans le bras de traitement continu que dans le groupe de thérapie de cycle court: nous savons qu'il n'y avait absolument aucune différence dans le nombre de CD4 au moment de l'entrée à l'étude, mais nous ne savons pas ce que le nombre de CD4 NADIR était avant cela et s’il n'y avait aucune différence dans la population. Mais je pense qu'il n'y a pas quoi que ce soit que je voudrais changer à cette étude, il y a, bien sûr, à considérer d'augmenter le nombre de personnes dans l'étude de sorte que les données soient aussi robuste que possible et maintenant de prolonger la période de suivi.

P .: Donc, allez-vous poursuivre d'autres essais qui peuvent être similaires à celui-ci

KB: Je pense que, à ce stade, nous allons nous concentrer sur le suivi et je pense qu’une autre considération est d'essayer de réfléchir sur les résultats de l'étude ENCORE et le dosage de l’Efavirenz. Une des choses qui ont été soulevés de cette étude, est que, quand ils avaient un répit en fin de semaine, ils se sentaient parfois beaucoup mieux, et, il y avait, si vous le souhaitez, des effets secondaires non déclarées ou non explicités ou des effets secondaires non reconnus à l'Efavirenz. L’essai ENCORE est à dose plus faible d'Efavirenz [NdT : 400mg au lieu de 600 mg], et il pourrait être plus sûr de prendre une dose plus élevée d'Efavirenz en 5 jours par semaine plutôt que la dose inférieure d’Efavirenz [NdT : 600 mg en 5/7 plutôt que 400 mg quotidiennement de l’essai ENCORE1]: ce sont des choses sur lesquelles nous devons réfléchir.

P. Avez-vous des commentaires sur le fait que l'étude soit faite avec Efavirenz, plus 2 INTI...

KB: Ce fut Efavirenz plus 2 INTI , le choix desquels dépendait des centres, donc au début, il y avait beaucoup d'enfants sur Zidovudine + 3TC dans les centres africains, et, dans le centre européen, ce serait plutôt Abacavir et 3TC , il n'y a aucune différence que nous puissions suspecter, à ce stade.



P: Il y a-t-il eu des changements de traitement, certains changements en cours d'étude? Sont-ils tous restés sous Efavirenz ?

KB: Au cours de l'étude, il y a eu des changements. Il a eu changement si le point de contrôle primaire a été atteint [ NdT: c'est à dire en cas de rebond viral]. Dans le bras de thérapie en cycle court, il y a eu 6 qui ont rencontré le point final primaire, ils sont tous retournés en thérapie continue. Il y en avait 90% qui restaient encore sur le même régime à la fin de l'étude dans le bras en cycle court contre 88% sur le même régime dans le bras continu, elle est supérieure à celle du bras de thérapie de cycle court; c'est même plus que cela, c'était en fait plus de 90% étaient sur le même schéma à la fin de l'étude dans le bras en cycle court.

P.: quelle était la tranche d'âge?

K. B .: ils ont été autorisés à s'inscrire à partir de 8 ans jusqu'à 24 ans; l'âge médian était de 14, et il faut noter, en terme de la généralisation de cette approche, qu’un cinquième ou 21% avaient plus de 18 ans; Donc, ce fut aussi une étude qui serait applicable à de jeunes adultes, qui ne concernait pas seulement les enfants, mais nous avons pensé qu'il était important d'ouvrir l'étude vers des âges plus bas, parce que cela permit d'essayer de normaliser l'expérience pour les jeunes qui font face l'infection à VIH et à cause de la stigmatisation et le secret sur les médicaments... Les jeunes pouvaient ainsi faire l'expérience de dormir chez les copains alors qu'autrement les parents seraient réticents à les laisser faire ou comment on pourrait le leur dire et de même pour des vacances et des voyages scolaires parce qu'ils ne veulent pas divulguer que l'enfant doit prendre des médicaments. Nous avons donc constaté que pour ce groupe d'âge, pour les adolescents, il était plus facile de sortir pendant le week-end, pour être honnête, et de ne pas avoir à parler de médicaments ou même de ne pas en prendre avec eux.

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P .: Avez-vous suivi des choses telles que des pratiques de réduction des risques et des trucs comme ça ?

K. B .: Tous nos enfants ont des consultations en routine et beaucoup d'entre eux recevaient des conseils à cet égard. Il est intéressant toutefois de noter que, bien que, pour partie, ses jeunes soient censés être adhérents à des méthodes contraceptives, il y a eu un certain nombre de grossesses pendant l'étude, il y en avait 1 dans le bras de thérapie de cycle court et 4 ou 5 dans le bras de traitement continu.

P .: sorte que pensez-vous, avez-vous une réaction sociale ?

KB: Ceci est un aspect très important, la réaction sociale. Dans la conception de l'étude, nous avons pensé à ce que les gens aimeraient, que cela va influer sur la qualité de la vie, mais ce qui était vraiment apparent, c’est qu'il est important d'essayer et d'évaluer avec des moyens plus détaillées, de sorte que, en parallèle, il y avait une sous-étude qualitative, menée par le Dr ???, et est toujours en cours, qui a effectué des entrevues, en profondeur, avec un certain nombre de jeunes gens avant l'étude, au cours de l'étude et maintenant, après l'étude, et après la diffusion des résultats, pour obtenir leur évaluation et cela est une mine d'informations en termes de : " Il y a-t-il vraiment un impact sur leur vie ou non" . Dans le cadre de l'étude principale, nous avons eu des questionnaires d'acceptabilité, qui regardaient ce que les jeunes pensaient difficile ou ce qu'ils pensaient être plus facile et nous avons trouvé que la plupart de ces paramètres à la fin de l'étude, ils ont pensé ces choses étaient mieux qu'au en commencement, mais un seul atteint une signification statistique et qui ce fut de : « pouvoir sortir avec des amis le week-end... ». Les enfants, de façon globale, on le constate, les jeunes gens ont aimé la stratégie et encore plus encore à la fin de l'étude qu'au début.



P. : L'impact sur la vie sociale a été évalué qualitativement?

KB : Oh, absolument, le résultat de ces entrevues, qui sont en cours de réalisation, c'est bien sûr très important.

P .: avez-vous trié par âge, parce que… certainement à 20 ans ...

K.B.: une partie d'un groupe sont essentiellement de jeunes adultes. Et je pense que l'autre chose qui est intéressante, peut-être que nous avions envisagé avant l'étude, est d’identifier une différence marquée par régions géographiques. Parce que ce fut une étude qui avait des jeunes inscrits en Ouganda, en Thaïlande, en Argentine, dans le États-Unis, et en Europe du Nord, de sorte que vous pourriez penser que les pays ont des différences majeures et que nous pourrions obtenir des messages différents, mais en fait, ce qui est étonnant , c'est l'uniformité de l'expérience de la jeune personne qui fait face à cela.

P .: [...]

KB. Absolument, les préoccupations et les résultats étaient les mêmes en Thaïlande, en Ouganda ou aux États-Unis.

P .: Nous avons examiné bénéficiaires de bourses d'études et ils ont des vues similaires [...] Ils sont si semblables dans leurs pensées et peut-être à cause de l'Internet, ils veulent tous pouvoir être ensemble.

K. B .: mais dans l'histoire du VIH et de la trithérapie, il est encore une situation transitoire où nous prévoyions, peut-être, qu'il y aurait des différences. Pour en revenir au début, où nous avons pensé "oh, nous obtiendrons ceci en Afrique et nous ne l'obtiendrons pas ici [...] ", en fait, nous avons pris une bonne leçon, nous avons gagné en humilité tout au long, parce que, ce que nous avons à reconnaître c'est que les jeunes gens sont les mêmes partout, ils ont les mêmes préoccupations.

P. : Alors qu'avez-vous pensé de la présentation et des participants d'aujourd'hui ?

KB je pense que c'était une cession très intéressante, ce matin, et maintenant je dois consolider mes outils et avoir une réflexion sur ce qui a été dit. Furent très intéressantes les questions autour de "quel est le meilleur traitement pour prévenir la transmission périnatale" , et, "la trithérapie a-t-elle un avantage sur la thérapie unique ou une dose unique de Nevirapine [...]", nous avons des taux de transmission faible, mais ensuite certaines déconvenues donc nous devons être prudents, sur ce que nous utilisons, nous devons accorder plus d'attention aux détails et il y a beaucoup de questions sur le Tenofovir à cet égard, si nous devons prêter attention à ce point, s’il y a plus de problèmes qui se posent, ou si c’est juste une modification mineure. Donc je pense que c’était extrêmement intéressant, et je pense que la présentation du Dr Kenny confirme que nous devrions traiter tôt pour prévenir ces changements subtils, peut-être est-ce quelque chose que nous devrions avons intégrer dans notre étude, concernant le suivi à long terme.

Traduction de la présentation Dr. Karina Butler, BREATHER CROI 2015 (25 Février 2015)

http://tinyurl.com/HPC-BREATHER-WC = http://www.croiwebcasts.org/console/player/25558?mediaType=audio&



... Qui sera présenté par Karina Butler de l’Hôpital pour enfants Notre Dame à Dublin au nom de l'équipe de l'essai Breather (Courte Pause) ... Dr Butler:



Bonjour et merci beaucoup et merci au comité de programme pour l'invitation à présenter Breather (Courte Pause) au nom de l'équipe et du réseau Penta ; beaucoup d'entre eux sont dans le public.



Breather (Courte Pause) est un essai de stratégie passionnant qui vise à déterminer si la thérapie en cycle court pourrait fonctionner chez les enfants.



Lorsque nous traitons les enfants, nous visons à maximiser les avantages des ARVs, tout en minimisant la toxicité à long terme, de maintenir l'adhérence sur le long terme, afin de prévenir l'émergence de résistance, et pour préserver les futures options de traitement. Bien sûr, chacun d'entre vous connaissent peut-être les nombreux défis pour ces jeunes, en particulier la thérapie à vie à laquelle ils vont faire face, le maintien de l’adhérence durant l'enfance et l'adolescence, y compris la dimension sociale, par exemple le secret sur les médicaments, la stigmatisation qui lui est associé, ou pour s’ouvrir à d’autres activités telles que des soirées pyjama chez les enfants et, pour les adolescents, à commencer à sortir le week-end, et, enfin, la fatigue que cause la pilule. Donc, il y a un besoin de nouvelles stratégies de traitement et il est possible que de la thérapie en cycle court par lequel nous traitons les enfants pendant cinq jours sur sept jours pourrait fonctionner, si nous exploitons la pharmacocinétique de certains de nos médicaments à action plus longue tels que l'Efavirenz.



Donc Breather (Courte Pause) est un essai de faisabilité pour voir si la stratégie pourrait fonctionner. Et si elle est efficace, cette simplification se traduirait par une moindre toxicité, pourrait en fait améliorer l'observance, et pourrait se traduire par des économies de coûts qui à son tour conduit à obtenir plus d'enfants mis sur le traitement.

Donc Breather (Courte Pause) est un essai, de phase 2, randomisé, multicentrique, global de non-infériorité qui a examiné l'hypothèse si la thérapie de cycle court est, ou pourrait être, aussi efficace que le traitement continu en tant que thérapie de première ligne à base d'Efavirenz. Des enfants âgés de 8 à 24 ans, qui ont, de manière stable, une charge virale supprimée, avec moins de 50 copies par ml, sur un schéma à base d'Efavirenz sont admis pour l'inclusion. Il n'y avait pas d'échec virologique et la numération des CD4 était supérieure à 350 lors de l'inscription. Maintenant, les enfants qui ont eu un évènement classé CDC 3, ou qui avaient ???. Les enfants dont le virus est contrôlé de manière stable sous IP (Inhibiteurs de Protéase), qui ont eu leur troisième molécule substituée et dont la charge virale est restée supprimée, ont été autorisés à s’inscrire.

La marge de non-infériorité prédéfinie a été fixée à 12% dans la différence de taux d'échec entre la thérapie de cycle court et de thérapie continue à la semaine 24 et 48, ce qui est ajustée pour l'âge et la région géographique. Une série de résultats secondaires sont analysées, y compris le VIH inférieur à 50 copies / mL à 24 et 48 semaines, vérification du nombre de CD4, d’éventuels nouveaux événements B ou C, l'adhérence et l'acceptabilité, et bien sûr, l'émergence de la résistance, toxicité, et le changement de thérapie, tout au long de l'étude.



Ainsi, entre Mars 2011 et Juin 2013, 199 personnes dans 11 pays ont été inscrits, environ un tiers en Afrique, environ un cinquième dans des pays à revenu moyen, et le reste des États-Unis et en Europe. Parce qu'il y avait des préoccupations initiales au sujet de la stratégie, il y a eu une phase pilote initiale, à laquelle 32 enfants ont participé, et au cours de cette phase de surveillance plus intense, avec des mesures de la charge virale, le lundi matin, après la pause du week-end, et, avant la reprise du traitement. Ce n’est qu’après avoir examiné et jugé qu'il n'y avait pas signe préoccupant que l'inscription a continué dans le reste de l’essai, donc, en fin de compte, il y avait 99 jeunes inscrits en cycle court et 100 cents en la thérapie continue. Pour l’essai, ils pourraient être soit autorisé à prendre vendredi / samedi SANS ou samedi / dimanche SANS et, dans certains cas, ils ont été autorisés à prendre d'autres jours SANS, s’il y avait une raison impérieuse, et ils ont alors pris les mêmes jours SANS tout au long de l'étude.

Les visites de suivies d'étude furent à la semaine 4, 12, 24, 36, 48.



Ainsi, les caractéristiques de base étaient de 199 participants, 53% d'hommes, l'âge moyen était de 14,1 et ces statistiques étaient égales entre les 2 bras. 90% ont été contaminés par à la naissance et 56% étaient noirs. Il est intéressant de noter que certains enfants atteignirent l'âge adulte durant l’essai et qu'un cinquième de la population avaient en fait plus de 18 ans. La seule différence dans les caractéristiques de base étaient les événements classés CDC-C car il y avait plus dans le bras de traitement continu, mais il n'y avait aucune différence dans les taux de CD4 ou en pourcentage à l'entrée dans l'étude. Le suivi médian global était de 85,7 semaines avec plus de 98% de visites cliniques effectives à 48 semaines et il y eut un seul enfant perdu pour le suivi à la semaine 48.



Voyons… Ceci est très important pour les soignants, parce que, si ceux tirés au sort et assignés à la thérapie continue avaient décidé de prendre des pauses, de leur propre gré, les résultats pourraient montrer la non-infériorité, mais cela ne serait que parce que vous compareriez des vécus identiques. En fait, il y avait 3 indicateurs indépendants qui ont confirmé la bonne adhésion à la stratégie. D'abord sur foi des questionnaires auto-déclarés, les jeunes ont tendance à prendre plus de 95% des médicaments régulièrement et il n'y avait pas de différence entre les bras. En termes de pourcentage moyen de jours sur ART, il y avait 72,8% dans le bras en cycle court par rapport à 99,8% pour le bras en traitement continu.

Il y a eu une sous étude utilisant les MEMS cap (piluliers électroniques) qui comptait 51 jeunes, donc il y avait un certain suivi tout au long de l'étude, mais, parce que certains n’ont pas aimé les piluliers électroniques, seuls 46 ont continué avec ceux-ci pendant toute l'étude. Nous pouvons voir que les ouvertures de compartiment, par semaine, étaient différentes entre les bras à 5 j. AVEC, le cycle court, en comparaison à 7 dans le bras continu ; on l’a représenté graphiquement, ici, et vous pouvez voir la différence en fins de semaine. Il y a un écart par rapport à la fin de la semaine parce que certains enfants préféraient prendre les 2 jours de congé pendant la semaine.

Enfin, de plus, un certain nombre d'enfants étaient sous zidovudine et en nombre égal dans les 2 bras. Nous avons donc examiné les valeurs de VGM chez les enfants prenant Zidovudine et cela a été significativement plus faible dans ceux en cycle court par rapport à ceux en traitement continu suggérant que l'exposition à la zidovudine a été moindre [NdT : le ZDV fait augmenter le volume globulaire moyen à proportion de l’exposition à ZDV] ... Donc, ces trois indicateurs combinés nous assurent que les enfants sont restés, en fait, fidèles à la stratégie assignées par tirage au sort.



Le critère principal était la charge virale supérieure à 50 copies par ml si elle a été confirmé. Donc, 6 dans le bras de cycle court ont atteint ce point final primaire donnant une probabilité estimée de défaillance de 6,5% par rapport à 7 dans le bras continu donnant une probabilité estimée de défaillance de 7,3%. Par conséquent, la différence de probabilité estimée entre les 2 bras est de 1,2% en faveur du bras de SCT (cycle court) et ceci est représenté le schéma Kaplan Meyer où vous pouvez voir que les bras se chevauchent et la différence limite supérieure entre la différence de survie est 4,9%, dans le cercle rouge et que cela est bien en dessous la marge prédéfinie de 12%: c’est compatible avec la non-infériorité du cycle court par rapport à la thérapie continue.



En termes d'émergence de la résistance, pour les 6 enfants qui ont rencontré le point final primaire, dans le bras de SCT (cycles court), il y avait des séquences disponibles sur 3 d’entre eux et pour 6 des 7 dans le bras continu ; la raison pour laquelle ils ne sont pas disponibles sur les 4 autres était que la charge virale était trop faible, mais ceux qui ont échoué et n'ont pas pu être séquencés, ont recontrôlé la réplication virale, dès après le point final primaire, indiquant que la résistance était peu probable.

Pour ceux qui ont eu de la résistance, ce fut 2 sur 3 dans le cycle court, et 5 sur 6 dans le traitement continu ; la résistance aux INNTI était la plus courante et la résistance aux INTI a été observée chez un seul enfant dans chaque bras ( mutation M184 de la Transcriptase Inverse uniquement).



En termes de points finaux secondaires et la sous-étude de biomarqueurs, il n'y avait pas de différence significative entre les taux de CD4 ou CD8, en nombre comme en pourcentage, entre les 2 bras. Dans l'ensemble, il n'y avait aucune différence dans le profil lipidique, mais il y avait une augmentation transitoire dans le taux de cholestérol LDL dans le bras SCT (cycle court) à 24 semaines seulement et après, il a disparu. A noter que le nombre de plaquettes étaient inférieurs dans le bras de SCT (cycle court) à chaque visite de suivi, mais, seulement de 10 à 20, donc, quant à savoir si cela est significatif, nous le pensons pas…

En termes de biomarqueurs, dans la sous-étude, il n'y avait aucune différence entre les bras dans notre panel de 19 biomarqueurs de l'inflammation et la seule différence est dans les D-dimères et c’était en faveur du bras SCT (cycle court).



En termes de changements de traitement ARV et de la stratégie, il y a eu 4 changements dans le bras SCT (cycle court) par rapport à 11 dans le bras continu. 95, soit donc 96%, des enfants sont restés sur le régime alloué dans le bras en cycle court contre 88% dans le bras continu.

Les changements, en général, furent dus à de multiples raisons, mais il est important de noter qu'il n'y a eu qu'un seul changement consécutif à l'échec virologique et ce fut dans le bras continu. Les autres causes de changement incluent toxicité, ou de simplification ou d'adhérence.

8 enfants dans le bras en cycle court ont changé de stratégie passer de cinq à sept jours par semaine. 6 parce qu'ils avaient atteint le point final primaire, défini par le protocole, un à cause d’effets indésirables attribués à Efavirenz et 1 en raison d’une mauvaise adhérence suspectée, de sorte qu'ils ont continué en thérapie continue.



En termes de sécurité, il n’y a pas eu de mort ou d’évènement classé CDC stade C. Il y avait bien une différence significative en termes d’effets indésirables, mais la seule différence constatée est qu'il existe plus effets adverses, associés au traitement, dans le bras en traitement continu par rapport à la thérapie de cycle court. Le seul évènement adverse, qui a été signalé, dans plus d'un cas, fut un avortement spontané : 1 dans chaque bras ; par ailleurs, il y a eu une grossesse dans le bras de SCT (cycle court) et 4 dans le bras continu.



Maintenant… L’acceptabilité: Comment les jeunes ont vécu l'étude? Eh bien, voici un panel de choses qu'ils ont dites, qu'ils trouvaient difficiles avant l'étude et la comparaison avec la fin de l'étude, et en général, sur un nombre quelconque, la plupart ont trouvé moins difficile à la fin de l'étude, constatant une amélioration au cours d'étude. Un seul a toutefois atteint le seuil de signification statistique et ce fut de «sortir avec des amis pendant le week-end", de sorte que, définitivement, il y a amélioration au cours de l'étude. 74% des jeunes ont dit que le cycle court leur a rendu les choses beaucoup plus faciles et 16% ont dit un peu plus facile, à comparer avec 63% à 16% , respectivement, au début.

Alors qu'est-ce que les jeunes ne pensent vraiment à ce sujet. Il y a une sous-étude scientifique, sociale, qualitative, menée en parallèle par Sarah XXX ??? et ses collègues. C’est toujours en cours, mais en général, les jeunes gens ont apprécié la stratégie, ils pensaient que leur vie sociale était meilleure, les effets secondaires étaient moindres, le week-end, et il est intéressant de noter qu’ils parlent d’effets secondaires, que, souvent, ils n’avaient pas divulgués précédemment à leurs soignants. Ils ont ressenti qu'il faut du temps pour s’adapter, et ils ont fait remarquer que cette stratégie peut ne pas convenir à tout le monde.



En conclusion, 95 % de tous les jeunes ont maintenus une charge virale supprimée et 97% en dessous de 400 au log des 48 semaines. 1% de différence sur la suppression virale, en faveur du bras en cycle court. Les analyses principales et secondaires sont toutes consistantes.

Il n'y a aucune preuve de différence majeure dans les paramètres de toxicité; sauf pour la toxicité associée au traitement, largement plus souvent notée dans le bras continu. Il n'y avait aucune différence dans les paramètres cliniques, virologiques et immunologiques ou dans les biomarqueurs inflammatoires ou de la résistance ou de mutations majeures conférant de la résistance.

Il y a eu cependant une réduction de 27% de l'exposition et les questionnaires d'acceptabilité sont favorables à la thérapie en cycle court.

Ces résultats sont obtenus au cours des 48 semaines de l'étude et, afin de s’assurer plus encore de la sécurité de cette stratégie, un suivi plus long est nécessaire. Donc, une étude de suivi plus grande a été commencée, et les patients, la plupart des patients, la poursuivent sur les 2 prochaines années. Donc, en conclusion, la non-infériorité de la suppression de la charge virale chez les jeunes sous ARV de première ligne à base d'Efavirenz a été démontrée pour la thérapie de cycle court comparativement au traitement continu.



Et je tiens à remercier tout le monde qui a été impliqué dans l'étude, les patients et leurs familles qui ont été très engagés, avec un excellent suivi, ont assisté aux visites cliniques et tous les rapporteurs dans les nombreux sites de cette étude vraiment mondiale, et, tous ceux, trop nombreux pour pouvoir les citer individuellement. Donc, merci à vous tous au nom du réseau Penta.



Applaudissements …



Question 1: Une étude vraiment super ! Je suis avec XXX e ?? fondation, deux questions rapides: Savez-vous si la reprise de dose médicamenteuse effective, après l'interruption de 2 jours telle que est proposée, est faite par les patients à une heure avancée, en d'autres termes, si vous avez arrêté de prendre le médicament, jeudi soir, vous ne prenez pas le vendredi et samedi, ont fait vous prenez la dose dimanche dans le soir même, ou aviez-vous la possibilité de prendre plus tôt, dans la matinée ?

Dr Butler: Ils s’épargnent les 48h. et restent sur le même créneau horaire, comme ils l'ont fait auparavant. La plupart des enfants, en raison de l'Efavirenz, prenaient dans la soirée. Donc, l’horaire effectif de la prise reste identique ...

Deuxième question: Avez-vous génotype HLA Pour les B ?? par chance? ??? [NdT la question, inaudible, semble porter sur le génotypage pour évaluer le pourcentage de patients dont le métabolisme serait plus lent]

Réponse Dr Butler: Non



Question 2: Dr Cal Cohen, de Boston, [NdT Il s’agit ici du Dr. Cohen, inventeur de la stratégie FOTO, le 5/7] pouvez-vous partager votre expérience avec nous, nous avons fait la même chose ; dans notre étude et il y avait deux choses qui pourraient affecter, prédire l'échec : l’un est que les gens qui ont été affectés à prendre 2 jours de congé prenaient 3 jours de congé, ce serait ... ??? Aussi concernant les nucléosides, car tous les nucléosides ont-ils une demi-vie qui pourraient permettre de prendre 2 jours de congé ?

Réponse Dr Butler: Eh bien voilà qui est intéressant, je ne me souviens pas la proportion, mais beaucoup des enfants de l'étude, puisqu’il y avait des sites africains, sont sous zidovudine et 3TC plutôt que Tenofovir ou d'autres médicaments à action plus longue. Cela a été une préoccupation au début de l'étude, mais nous n’avons vu aucune différence entre les deux… Par ailleurs, les enfants avaient-ils tendance à prolonger outre ou non, vous savez, comme prendre 3 jours de congé, en termes d'acceptabilité et le questionnaire d'adhérence, qui ont été rapporté, nous n’avons rien relevé de ce genre, mais ce sera l'une des choses que nous allons certainement examiner plus en détail dans la sous-étude qualitative, parce que dans le travail avec les enfants… l'une des choses qui en ressort est que les adolescents ne vous disent pas tout ce qu'ils font…

Quelqu'un dans la salle Ah Ah Ah Surprise!

Question : J’ai 2 questions: quand vous avez parlé du rebond de la charge virale, qui était techniquement supérieure à 50 au moment de l'échec virologique… Il y-a-t-il une plage était où ils ont tous entre 50 et 500 ou une partie des échecs a été confirmé avec plus de 1000 dans plusieurs instances ?

Réponse Dr Butler: Oui c’est une très bonne question; Je ne me souviens pas les charges virales individuelles, la plupart d'entre elles, dans le bras SCT (cycles court) étaient, en fait, assez faibles, avec peut-être un ou deux qui étaient plus élevés et les charges virales dans le bras de traitement continu tendaient à être élevés que celles dans le bras de SCT, mais je n’en dispose à ce moment et c’est quelque chose que nous aurons à regarder en détails plus tard.

Question: Ok, considérant que ce sont les adolescents, de jeunes adultes, qui ont survécu, pour la plupart d'entre eux, à une infection périnatale, pensez-vous que cela constitue un sous-ensemble spécial ou pensez-vous que ces données seront applicables à d’autres, infectés à l'âge adulte, avec une cause comportementale.

Réponse Dr Butler: Oui ce sont la plupart du temps des infections périnatales, certains dans le site américain n’en étaient pas, et je ne pense pas que ce serait un sous-ensemble particulier, cependant, je ne sais que dans certains compte-rendu d’essais d'interruption de traitement et des essais de thérapie de cycle court chez des plus âgés, infectés comportementalement, ils étaient peut-être un peu plus enclins à prolonger leur ‘congé’. Mais, je ne pense pas, qu’en tant que groupe… ce serait suspecter au niveau de chaque enfant, infecté verticalement, ce soit le cas.

Président de séance: Deux autres questions ...

Steven: Vous avez dit il y a nettement plus d'Effet Indesirables dans le bras continu; avez-vous des détails sur ce qu’ils étaient?

Réponse Dr Butler: Je ne connais pas les détails en ce moment ... Je essaie de penser, mais ... je ne me souviens pas en ce moment, mais je peux vous l'obtenir.

Question : Concernant vos données d'acceptabilité, avez-vous remarqué une différence au niveau régional, où certains sites plus ... enfin… entre les jeunes… dans les différentes régions ?

Réponse Dr Butler: Non, en fait c’est l'une des choses qui est vraiment très uniforme à travers les sites, compte tenu de la différence dans les zones géographiques, il y a des choses que nous pourrions avoir anticipé, mais je pense que les adolescents sont des adolescents … partout pareils.

Merci beaucoup!


Alerte Info (26/06/2016): Les résultats de l'essai BREATHER (5/7 chez les 8-24 ans avec bras comparateur (200 patients) est publié dans The lancet HIV Bingo!
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