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Essai Clinique 5/7 FAUCY

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Essai randomisé et contrôlé de thérapie antirétrovirale intermittente à cycle court comparé à une thérapie antirétrovirale continue pour le traitement de l’infection au VIH en Ouganda



ABSTRACT :


Contexte :

Une interruption de traitement en cycle court pourrait réduire la toxicité et le coût des médicaments et contribuer à étendre davantage les programmes de thérapie antirétrovirale (ART).

Méthode :


Un essai de non-infériorité de 72 semaines a recruté 146 personnes séropositives au VIH recevant une ART (décompte cellulaire CD4+ ≥ 125 cellules/mm³ et niveaux plasmatiques < 50 copies/ml) sous un des trois modes suivantes : en continu, 7 jours sous traitement / 7 jours sans et 5 jours sous traitement / 2 jours sans. Le point d’arrêt primaire était l’échec virologique (ARN VIH plasmatique), diminution du nombre de CD4+, décès attribué à la participation à l’étude, ou infection opportuniste.

Résultats :


Suite à l’enrôlement de 32 participants, le régime 7 jours sous traitement / 7 jours sans a été terminé en raison d’un taux d’échec de 31%. 6 de 52 (11,5%) participants au régime 5 jours sous traitement / 2 jours sans ont échoué. 5 ont eu une défaillance virologique et 1 participant a eu une défaillance immunologique. 11 de 51 (21,6%) participants au régime continu ont échoué. 9 ont eu une défaillance virologique avec 1 décès (acidose lactique) et 1 défaillance clinique (TB extra pulmonaire). La limite supérieure de confiance de 97,5% pour la différence entre le pourcentage de non-échec dans le régime 5 jours sous traitement / 2 jours sans (88,5% de non-échec) comparé au traitement continu (78,4% d’échec) a été de 4,8%, ce qui est bien dans la marge préétablie de non-infériorité de 15%. Aucune différence significative n’a été trouvée quant au temps écoulé avant échec, dans les deux régimes d’étude (p = 0,39).

Conclusions :


Une trithérapie intermittente cycle court 5 jours sous traitement / 2 jours sans a été au moins aussi efficace qu’une thérapie continue.
Enregistrement d’essai : ClinicalTrials.gov NCT00339456



Introduction


La multithérapie antivirale (ART) a significativement diminué la morbidité et la mortalité des personnes séropositives qui y ont accès (1-3). Toutefois, il est maintenant clair que les médications actuellement disponibles n’éradiqueront ni ne "guériront" le SIDA, ce qui rend nécessaire un traitement à vie. Bien qu’il y ait eu des avancées dans les options de traitement qui ont réduit le nombre de pilules à prendre et la fréquence des dosages, le besoin de prises journalières constitue un défi pour leur observance à long terme. Bien que des formulations récentes de médicaments antiviraux (ARV) aient réduit certaines toxicités, d’autres complications significatives subsistent et une exposition continue a révélé de nouvelles toxicités (4-5). Les toxicités à long terme peuvent affecter l’observance ainsi que l’efficacité du traitement (6). Plusieurs initiatives nationales et internationales significatives ont grandement étendu les ART dans des pays aux ressources limitées. D’autres réductions de coût des ARV pourraient augmenter l’étendue de ce genre de programmes. Récemment, on s’est orienté vers une initiation plus précoce des ART, et l’ART a été suggéré comme stratégie de prévention (7-8). Des approches d’ART qui réduisent le coût et la toxicité tout en augmentant l’observance pourrait améliorer significativement la faisabilité de la mise en œuvre de telles stratégies à grande échelle.

Les chercheurs ont précédemment évalué plusieurs approches d’interruptions de traitement, structurées, pour améliorer son observance et réduire sa toxicité et son coût (9-11). Il est désormais clair que les interruptions à long cycle de l’ART, qui montrent un rebond de l’ARN VIH plasmatique, ne présentent pas de bénéfices cliniques. Les essais SMART et TRIVICAN ont montré des augmentations significatives de décès et d’infections opportunistes associés aux cycles longs d’interruption de traitement, conformément aux essais antérieurs qui montraient des défaillances virologiques et immunologiques avec ce genre de stratégies (12-14). A contrario, les interruptions à cycles courts sont conçues spécifiquement pour maintenir la suppression de l’ARN VIH plasmatique sous la limite de détection. Dans des études pilotes d’interruptions à cycles courts menées aux États-Unis, conçues pour maintenir la suppression de l’ARN VIH plasmatique sous la limite de détection, nous avons observé que le 7 jours sous traitement et 7 jours sans ARV maintenaient la suppression de l’ARN VIH plasmatique sous la limite de détection et réduisaient certains marqueurs de toxicité en laboratoire avec certains régimes (10-15). Toutefois, l’observance stricte aux cycles de 7 jours était essentielle au succès d’une telle approche. En raison de la possible applicabilité de ces stratégies à des pays aux ressources limitées, l’étude a été menée en Ouganda. Le régime 5 jours sous traitement, 2 jours sans, était basé sur la cinétique connue du rebond de l’ART et sur la potentielle applicabilité clinique d’un régime permettant des interruptions de traitement les week-ends, autorisant de nouvelles approches, comme la thérapie directement observée (DOT) dans certains établissements tels que les écoles et les lieux de travail, ce qui pourrait être utile pour étendre l’utilisation des ART plus tôt dans l’évolution de la maladie (16).

Nous rapportons ici l’évaluation d’un essai randomisé, contrôlé, de non-infériorité, de deux régimes intermittents à cycles courts, comparés aux ART en continu, en ce qui concerne les paramètres virologiques, immunologiques, de toxicité et d’observance.

Méthodes



Le protocole pour cet essai et la check-list auxiliaire CONSERT sont disponibles à titre d’informations en annexe ; cf. checklist S1 et protocole S1.

Participants



Des personnes infectées par le VIH recevant des trithérapies au Joint Clinical Research Center (JCRC) à Kampala, Ouganda, avec un nombre de CD4+ supérieur ou égal à 125 cellules/mm³ de sang complet et des charges ARN VIH plasmatiques inférieures à 50 copies/ml de plasma étaient éligibles après signature d’un consentement éclairé. Un test VIH de confirmation était nécessaire avant enrôlement. Les participants devaient recevoir au moins 3 ARV, dont un inhibiteur de la transcriptase inverse, l’Efavirenz. Les patients recevant un régime à base de Névirapine devaient passer à un inhibiteur de protéase ou à l’Efavirenz s’il étaient randomisés sur le mode interrompu. 9 patients, en régime 5 jours avec / 2 jours sans, et 7 participants en régime 7 jours avec / 7 jours sans, étaient sous névirapine et sont passés à l’Efavirenz pour se faire enrôler dans l’étude. La stavudine a été dosée par poids : les patients pesant plus de 60 kg recevaient 40 mg, ceux pesant moins de 60 kg recevaient 30 mg. Tous les participants ont payé pour leurs ARV, conformément à la pratique standard du JCRC. Il faut noter qu’au moment où l’étude a été initiée, les grands programmes internationaux de soutient du paiement des ART n’avaient pas débuté. Ces programmes n’ont pas été disponibles avant qu’un grand nombre de patients aient déjà été enrôlés. Ce sont les enquêteurs et le conseil qui ont décidé que changer les pratiques de paiement au milieu de l’étude pouvait introduire un biais dans les résultats. La supervision des essais a été fournie par l’organisme indépendant Data Safety & Monitoring Board (DSMB). N° enregistrement clinicaltrials.gov NCT00339456.

Conception de l’étude



L’étude a été conçue pour tester la non-infériorité de deux régimes ART intermittent à cycle court (7 jours avec / 7 jours sans) par rapport au régime ART en continu avec 57 patients (52 + 5 sortis pour cause d’attrition) randomisés en mode 1-1-1 entre chaque régime et suivis pendant 72 semaines (73 semaines pour le régime interrompu, parce que tous les tests de laboratoire étaient effectués pendant les périodes sous traitement). Le point final primaire était l’échec du traitement ART déterminé par un niveau d’ARN VIH plasmatique supérieur ou égal à 10.000 copies sur l’une quelconque des évaluations, un niveau d’ARN VIH plasmatique supérieur ou égal à 1000 copies sur deux mesures consécutives, un niveau d’ARN VIH plasmatique supérieur à 400 copies/ml à la fin de l’étude, une diminution du décompte cellulaire CD4+ de plus de 30% par rapport à la ligne de base sur deux mesures consécutives, un décès attribué à la participation à l’étude ou la survenue d’une infection opportuniste. Le point final primaire a été modifié pendant l’étude par l’équipe du protocole de < 50 copies/ml à < 400 copies/ml (en fin d’étude) pour éliminer l’inclusion de variations virales soudaines de bas niveau (blips). Les patients qui ont subi un échec du traitement ont reçu des soins cliniques standards en Ouganda, dont un changement de régime ARV, si besoin. Ils ont été suivis jusque 30 jours après que leur virémie plasmatique et/ou leur décompte CD4+ soit revenu à la ligne de base, s’ils ont changé de traitement, ou pendant 30 jours à compter du moment de leur défaillance thérapeutique s’ils ont décidé de ne pas changer de traitement. Le contrôle de sécurité du laboratoire et les mesures de charge virale VIH (Amplicor VIH-1 Monitor v1.5 – Roche, Suisse) ont été effectués sur site au JCRC. Le genotype VIH (Trugene HIV-1 Genotyping kit, Visible Genetics – Siemens Healthcare Diagnostics, Inc., Tarrytown, NY) a été effectué hors site chez SAIC-Frederick, Inc., Frederick, Maryland.

Collecte de données et suivi



Les participants ont été évalués suivant leurs paramètres standards cliniques, virologiques, immunologiques et d’observance aux semaines 2 et 4 après enrôlement (régimes interrompus uniquement, non-inclus dans l’analyse finale) et toutes les 6 semaines par la suite, y compris le contrôle de toxicité (toxicité rénale, les ALT et AST ont été évaluées toutes les 12 semaines, et des profils lipidiques ont été effectués tous les 6 mois). La lipodystrophie, la neuropathie périphérique et l’acidose lactique ont été déterminées par l’évaluation du médecin traitant, les symptômes cliniques et la confirmation du laboratoire (sérum lactate). Toutes les évaluations de laboratoire ont été fournies gratuitement aux participants. Les visites d’intervention ont été planifiées sur la base de standards cliniques de soin ou de paramètres pertinents de défaillance clinique. Toutes les évaluations, exceptée l’évaluation de fin d’étude, ont été effectuées à la fin de la période sans traitement sous le régime intermittent. L’observance à l’ART a été mesurée en utilisant des calendriers d’étude, tenus par les patients, qui ont été consignés à toutes les visites d’étude ; des taux d’observance ont ensuite été calculés à partir de ces calendriers, sur la base du pourcentage des médicaments pris.

Contrôle intérimaire de sécurité et d’efficacité



Un conseil indépendant de contrôle des données et de sécurité (DSMB) a passé en revue toutes les données de sécurité et les échecs de traitement sur une base semestrielle et au moins une fois par an après que 50% des participants aient été enrôlés dans chaque régime de traitement.

Analyse statistique



Une taille d’échantillon de 57 individus dans chaque groupe de traitement (52 + 5 alloués à l’attrition) a été déterminé pour un taux de non-échec de 95% dans chaque groupe d’étude, avec une marge de non-infériorité de 15%, un α (erreur de type I) de 0,025 et une puissance de 81% en utilisant la méthode de Farrington et Manning (17). La non-infériorité du régime 5 jours sous traitement ART / 2 jours sans a été évaluée en construisant la limite supérieure d’un intervalle de confiance de 97,5% pour la différence de proportions, régime ART en continu moins régime 5 jours sous traitement ART / 2 jours sans, chez ceux qui ont complété l’étude avec succès (18).

Le caractère significatif des différences appariées et des corrélations de médianes, déterminé par la méthode des rangs de Spearman, a été testé par le test des rangs signés de Wilcoxon. On a utilisé le test de Wilcoxon à deux échantillons pour comparer les groupes indépendants, et on a utilisé le test exact de Fisher pour comparer les fréquences des variables catégoriques. On a comparé les courbes de survie de Kaplan-Meier par le test du log-rank. Le caractère significatif des rapports de taux de survenue d’évènements négatifs a été déterminé par le test de rapport de taux exact basé sur la distribution de Poisson. On a utilisé des méthodes exactes de façon que les valeurs p et les intervalles de confiance soient convenablement définis même quand les décomptes sont nuls ou très petits (19). On a effectué les calculs avec le package R "test de rapports d’incidence" (20). Les valeurs p pour les tests multiples ont été ajustées par la méthode de Bonferroni.

Rôle de la source de financement



L’étude a été financée par la Division of Intramural Research, NIAID/NIH. SJR, CWH, MD, RTD, ASF, TCQ & MAD ont été employés par NIAID/NIH pendant la conception de l’étude et sa période de mise en œuvre.

Résultats



Population de l’étude



Un total de 146 participants séropositifs a été enrôlé dans l’essai entre 2002 et 2005 : 32 dans le régime 7 jours avec / 7 jours sans, 57 dans le régime 5 jours avec / 2 jours sans et 57 dans le régime continu. 5 personnes dans le régime 5 jours avec / 2 jours sans ont quitté l’étude (2 pertes en cours de suivi, 1 déménagement, 1 retour à l’ART en continu et 1 mort de défaillance rénale). 5 personnes dans le régime en continu ont été perdues en cours de suivi, pour donner 52 personnes dans le régime interrompu et 51 dans le régime continu à la semaine 72/73 (figure 1). 56 participants sous régime continu (1 s’est retiré sans participer et 1 a été exclu de l’analyse) et 57 participants sous régime 5 jours avec / 2 jours sans sont inclus dans l’analyse de l’intention de traiter. Le tableau 1 résume les caractéristiques clefs de la ligne de base des participants. Les groupes étaient similaires dans toutes les caractéristiques au moment de l’étude d’entrée.


Point final primaire



Suite à l’enrôlement de 32 participants dans le régime 7 jours avec / 7 jours sans, le DSMB a convenu avec le principal investigateur de mettre un terme à ce régime en raison d’un taux d’échec de 31% trouvé pendant l’analyse intérimaire à l’automne 2004 (3 participants s’étaient retirés et 9/29 participants restant avaient échoué). 6 sur 52 (11,5%) participants qui avaient suivi le régime 5 jours avec / 2 jours sans avaient échoué. 5 de ces participants ont eu un échec virologique, tous avec une charge virale supérieure à 10.000 copies/ml (VL médiane = 50.130 copies/ml, 14.398 à 50.551 et 1 participant a eu une défaillance immunologique). En comparaison, 11 sur 51 (21,6%) participants qui avaient suivi le traitement en continu ont échoué. 9 de ces participants ont subi une défaillance virologique. 6 ont échoué avec une charge virale supérieure à 10.000 copies/ml, et 2 avec une charge virale supérieure à 400 à la semaine 72 (VL médiane = 24.410 copies/ml, IQR = 4.394 à 86.316 copies/ml). Les 2 dernières défaillances incluaient 1 décès (acidose lactique) et 1 défaillance clinique (TB extrapulmonaire). La limite de confiance supérieure de 97,5% pour la différence entre le pourcentage de non-échec dans le régime 5 jours avec / 2 jours sans (88,5% de non-échec) comparé au traitement en continu (78,4% de non-échec) était de 4,8%, ce qui est bien dans la marge prédéfinie de non-infériorité de 15%. Dans l’analyse modifiée d’intention de traitement, avec 57 membres de chaque groupe, la limite de confiance supérieure de 97,5% pour la différence entre les 80,7% (46 sur 57) de non-échec du régime 5 jours avec / 2 jours sans et les 70,2% (40 sur 57) de non-échec du régime continu était de 5,4%, ce qui est là aussi bien dans la marge prédéfinie de non-infériorité de 15%. Aucune différence significative n’a été trouvée en termes de temporalité de l’échec dans les deux régimes d’étude, p = 0,39 (figure 2).


Réponses immunologiques au traitement



Comme mentionné plus haut, 1 seul participant du régime 5 jours avec / 2 jours sans a échoué aux critères immunologiques définis par le protocole (diminution des CD4 > 30% sur 2 mesures consécutives) à la semaine 12 du suivi. Ce participant est resté sous suppression virologique (< 50 copies/ml) jusqu’à la semaine 73, ce qui suggère que ce n’était pas une vraie défaillance mais simplement une fluctuation du décompte des cellules T CD4+. Les décomptes de cellules T CD4+ étaient corrélés avec les semaines sous traitement dans le régime de traitement en continu (r médiane = 0,54, p < 0,01) et dans le régime 5 jours avec / 2 jours sans (r = 0,54, p < 0,001). Les corrélations dans les deux groupes n’étaient pas statistiquement différentes (p = 0,33). Pour les 46 individus dans le régime en continu qui ont complété l’étude avec succès, le décompte médian des cellules T CD4+ à la ligne de base était similaire dans les deux régimes (resp. 255 et 271 cellules/mm³, p = 0,85), à la semaine 24 (resp. 347 et 293 cellules/mm³, p = 0,30), à la semaine 48 (resp. 399 et 318 cellules/mm³, p = 0,55), et marginalement différents à la semaine 72/73 (p = 0,08) (figure 3A). Les changements appariés médians des cellules T CD4+ de la ligne de base n’étaient pas spécifiquement différents à la semaine 24 (resp. 48 et 15 /mm³, p = 0,21) ni à la semaine 48 (resp. 90 et 69 /mm³, p = 0,90). La différence appariée médiane des cellules T CD4+ était statistiquement supérieure dans le régime 5 jours avec / 2 jours sans à la semaine 72/73 (p = 0,001) (figure 3B). Aucun des patients ayant subi une défaillance virologique n’a subi de défaillance immunologique correspondante pendant son suivi.



Toxicité



Les taux d’acidose lactique, de lipodystrophie et de neuropathie périphérique ont été comparés parmi les participants recevant de la stavudine dans les groupes continu contre 5 jours avec / 2 jours sans. Les données ont été normalisées par comparaison entre groupes en les rapportant en évènements / 100 personnes et par an. Parmi les 40 participants recevant de la stavudine en continu, 5 cas d’acidose lactique sont survenus, comme défini par les constatations cliniques et les niveaux sanguins artériels de lactate (entraînant 1 décès), avec une incidence de 11,4 / 100 personnes et par an, tandis qu’aucune occurrence d’acidose lactique n’est survenue parmi les 44 participants sous traitement ART intermittent incluant la stavudine (p = 0,04). Une réduction de la lipodystrophie a également été observée chez 5 cas sous le régime continu (incidence 11,4 / 100 personnes et par an) comparé à 1 cas sous traitement intermittent (incidence 1,8 / 100 personnes et par an) (p = 0,13). Le taux de lipodystrophie dans le régime continu était 6,2 fois plus élevé que celui du régime 5 jours avec / 2 jours sans (intervalle de confiance IC 95% : 0,7, 293). Les taux de neuropathie périphérique dans les deux régimes (tableau 2) avec l’occurrence dans le régime continu 1,5 fois (IC 95% : 0,4, 6,2) celle du traitement intermittent. Du fait de l’absence d’acidoses lactiques sous le régime 5 jours avec / 2 jours sans, le rapport de comparaison entre les régimes continu et intermittent était infini avec une limite inférieure IC 95% de 1,13, c’est-à-dire supérieure à 1. Les participants qui ont développé une lipodystrophie, une neuropathie périphérique ou une acidose lactique sont passés de la stavudine à la zidovudine comme soin standard.

1 patient sous régime 5 jours avec / 2 jours sans est mort d’une défaillance rénale chronique antérieure à son enrôlement ; l’évènement a été déterminé non-lié à l’étude par les investigateurs en Ouganda. Le patient avait un niveau ARN VIH plasmatique inférieur à 50 copies / ml plasma au moment de sa mort et un décompte de cellules T CD4+ de 171 à la ligne de base et de 349 à sa mort. Aucune autre hépatotoxicité, toxocité rénale ni anémie significative n’a été observée pendant le suivi, avec des mesures AST, ALT et de créatinine similaires entre les régimes d’étude à 73 semaines (tableau 2). Les niveaux de cholestérol LDL médians étaient légèrement inférieurs à 73 semaines en comparant les régimes de traitement continu et intermittent (96 / 123, p = 0,08).


Observance



L’observance globale aux ARV pour l’étude était supérieure à 95% dans les deux régimes de traitement, en se fondant sur les calendriers des participants. Les registres pharmaceutiques étaient cohérents avec le haut niveau d’observance rapporté, mesuré pendant l’étude (données non indiquées).

Résistance antirétrovirale



Le contrôle clinique des mutations associées à la résistance aux antirétroviraux n’était pas disponible en Ouganda pendant la période d’étude. En cohérence avec les soins cliniques standard au JCRC et avec le protocole, et avec l’examen et le contrôle par le DSMB et l’IRB, les patients ont été évalués pour repérer toute défaillance par évaluations clinique et de laboratoire et traités selon les pratiques cliniques standard, y compris un changement de régime ARV si besoin. Une évaluation génotypique des mutations associées à la résistance aux ARV a été effectuée par SAIC-Frederick, Inc., Frederick, Maryland, et ses résultats ont été mis à disposition des cliniciens en Ouganda. Un génotypage a été effectué sur 4/5 des participants du régime 5 jours avec / 2 jours sans à la première charge virale mesurée à > 1000 copies/ml. Chaque participant a reçu un régime à base d’efavirenz qui incluant de la lamivudine et chacun avait des mutations cohérentes avec une résistance à l’efavirenz et la lamivudine (tableau 3). Aucun participant n’a développé de mutations TAMs ni de preuve de résistance aux analogues des nucléosides, hormis chez un individu qui a développé une insertion A62V, comme précédemment rapporté (21). Un génotypage a également été effectué sur 5 des 7 participants du régime de traitement en continu qui ont développé une défaillance virologique pendant leur suivi (premier VL > 1000 copies/ml). 2 participants avaient un virus de type sauvage, 3 avaient des mutations cohérentes avec une résistance à l’efavirenz et 1 une mutation cohérente avec une résistance à la lamivudine. Aucun des participants sous régime continu n’avait de TAMs ni de résistance aux analogues de nucléosides, comme précédemment rapporté (21).



Discussion



La présente étude démontre que l’ART intermittente à cycle court défini comme 5 jours avec / 2 jours sans est au moins aussi efficace que l’ART en continu sue une période de 72/73 semaines de suivi. Les données sont cohérentes avec les résultats d’une étude pilote qui a été entamée aux États-Unis après le lancement de cet essai contrôlé randomisé et avec un rapport récent de risque significativement accru de défaillance avec des interruptions au-delà de 2 jours (22-23). Ce que nous avons trouvé était également cohérent avec l’étude FOTO qui a établi que les participants d’une stratégie 5 jours avec / 2 jours sans recevant du ténofovir, de l’emtricitabine et de l’éfavirenz maintenaient leur suppression virologique à 24 heures (24). Le point final primaire, l’échec du traitement à l’ART, a été atteint à un pourcentage plus faible de participants dans le régime intermittent que dans le traitement en continu à 73 semaines de suivi. L’arrêt précoce du régime 7 jours sous traitement / 7 jours sans en raison du fort taux de défaillance était cohérent avec un autre essai rapporté après le début de la présente étude (25). Il est important de noter les défaillances qui ont été rapportées dans les études d’interruption de traitement, qui ont invariablement été associées à un rebond dans la virémie plasmatique pendant la période d’interruption intermittente des ARV (12,13). Ces rebonds sont généralement associés à l’émergence d’une résistance médicamenteuse et à la déplétion des cellules T CD4+ (12,26). Nous avons choisi d’étudier un régime 5 jours avec / 2 jours sans parce que des expériences antérieures de cinétique du rebond plasmatique après interruption de l’ART indiquent fortement que la virémie plasmatique, une fois indétectable (< 50 copies / ml) sous ART ne rebondit généralement pas pendant la période d’interruption de 2 jours.

Bien que l’essai n’avait pas l’envergure nécessaire pour montrer une supériorité, il est intéressant qu’il y ait eu presque deux fois plus de défaillances dans le régime continu que dans le régime 5 jours avec / 2 jours sans (11 et 6, respectivement). Les données d’observance indiquaient de hauts niveaux d’observance dans chaque régime. Toutefois, 2 sur 5 participants ayant subi une défaillance virologique dans le régime continu, évalués quant à leur résistance médicamenteuse, avaient un virus de type sauvage, ce qui suggère une mauvaise observance. Ces résultats sont compatibles avec la possibilité que les interruptions planifiées favorisent l’observance pendant les périodes sous médicament. Tous les participants du régime 5 jours avec / 2 jours sans ont développé des mutations génétiques avec résistance à la fois à la lamivudine et à l’efavirenz, tandis que 3 sur 5 participants au régime continu ont développé des mutations cohérentes avec la résistance à l’efavirenz et 1 seul a développé une résistance à la lamivudine au cours d’une visite de suivi ultérieure. Notre étude n’était pas dimensionnée pour examiner spécifiquement les différences de schémas génotypiques de résistance et n’utilisait que l’observance auto-rapportée, connue pour être une mesure imparfaite, ce qui limitait notre capacité à tirer des conclusions fermes de ces observations (27).

Des preuves ont été apportées de réduction de toxicité associée à l’ART intermittent. C’est particulièrement frappant dans le sous-groupe de participants recevant un traitement incluant de la stavudine, qui est couramment utilisée dans les établissements aux ressources limitées, en dépit des efforts pour la remplacer par d’autres inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidiques. Nous avons observé une réduction marquée du taux d’acidose lactique parmi les participants sous stavudine intermittente, sans cas détecté dans ce groupe, comparé aux 5 cas dans le groupe sous traitement en continu. Une réduction similaire, quoique non statistiquement significative, de la lipodystrophie a été observée parmi les participants sous stavudine intermittente dans notre étude. Cette découverte est cohérente avec des rapports comme quoi la toxicité mitochondriale associée à la stavudine semble dépendre aussi moins partiellement de la dose (28). Il convient de noter que la lipodystrophie était définie par les médecins, ce qui pouvait entraîner des biais de mesure. Si de plus grands essais cliniques valident la réduction des réactions néfastes débilitantes et fatales observées au cours de cet essai, les interruptions de traitement structurées en cycles courts pourraient être particulièrement intéressantes pour une initiation précoce de l’ART et comme stratégie de prévention.

Les réponses immunologiques à l’ART étaient robustes à la fois dans les régimes de traitement intermittents et continus. Bien qu’il y ait eu une augmentation significativement plus forte des décomptes de cellules T CD4+ entre les régimes pour les patients suivis depuis plus de52 semaines, la pertinence clinique de cette découverte n’est pas claire. Des essais plus vastes seraient nécessaires pour valider ces résultats et déterminer leur pertinence clinique. De façon cohérente avec des publications récentes d’autres établissements aux ressources limitées, aucune défaillance immunologique n’a été observée en dépit de plusieurs épisodes de défaillance virologique (29-31). Il convient de noter qu’aucun des participants de cette étude qui avait développé une défaillance virologique et des mutations génétiques associées à une résistance ARV aurait été détecté par les directives actuelles de l’OMS pour déterminer les défaillances ARV et passer à un régime de deuxième ligne basé seulement sur des critères immunologiques, ce qui met en lumière le rôle des évaluations virologiques pour déterminer les défaillances de traitement (32).

La présente étude a plusieurs limites. Elle n’a pas été dimensionnée pour évaluer la supériorité ni les résultats à long terme, y compris la mort. Le protocole n’incluait que des sujets sous Efavirenz sous régime intermittent en raison de la préoccupation de la résistance à la névirapine. Comme la névirapine est largement utilisée dans les pays à revenus faibles ou moyens, cela peut limiter l’applicabilité de nos découvertes. Le régime de traitement en continu avait un taux de défaillance plus élevé que prévu par rapport aux statistiques d’origine, ce qui pourrait avoir un impact sur les conclusions générales de non-infériorité. La méthodologie employée pour mesurer l’observance reposait sur des calendriers dressés par les participants, qui peuvent ne pas refléter les vrais niveaux d’observance des différents régimes de traitement de l’étude.

En définitive, la population de patients du JCRC tendait à être de statut socio-économique relativement élevé pendant la durée de l’étude et donc, la plupart était capable de payer son cART. Un essai plus vaste sera nécessaire pour traiter plus complètement le problème de la thérapie intermittent à cycles courts parmi des patients représentant une large gamme de démographies.

Puisqu’il a été démontré que le régime 5 jours avec / 2 jours sans est au moins aussi efficace qu’une thérapie en continu, cette stratégie pourrait s’avérer particulièrement importante pour des programmes de thérapie directement observée (DOT) pour des populations difficiles à traiter, comme les enfants et les adolescents qui vont à l’école 5 jours par semaine. Elle pourrait aussi être pertinente pour les programmes sur le lieu de travail. La possibilité d’une toxicité réduite pourrait être importante dès lors que les directives de traitement évoluent vers l’initiation plus précoce de l’ART au cours de la maladie. Les coûts de traitement médicamenteux pourraient aussi être 29% plus faibles avec un régime de traitement 5 jours avec / 2 jours sans. En définitive, comme les directives évoluent vers une initiation plus précoce de l’ART, une approche moins chère et "plus favorable à l’utilisateur", avec une toxicité réduite, pourrait être importante pour généraliser ces stratégies, en particulier dans les pays en voie de développement.

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